Новый взгляд на причины развития рассеянного склероза

Ученые давно хотели исследовать геном человека с целью поиска ключевых изменений в ДНК, приводящих к развитию рассеянного склероза (РС). Теперь это стало возможным благодаря снижению цен на секвенирование ДНК. Первое тщательное исследование генома однояйцовых близнецов дало некоторые результаты, но показало, что даже глубокий генетический анализ не всегда дает четкие ответы на существующие вопросы.

Рассеянный склероз характеризуется одновременным поражением нескольких отделов центральной нервной системы в результате атаки собственных лимфоцитов организма на компоненты мембран глиальных клеток. При этом в белом веществе головного и спинного мозга возникают множественные очаги разрушения миелина, необходимого для нормальной передачи электрического импульса по нервным волокнам. Ранее не было сомнений в том, что в большинстве случаев заболевание обусловлено генетическими причинами. Родственники больных РС находятся в группе повышенного риска развития заболевания; если же больной РС имеет близнеца, то риск развития РС у этого близнеца составляет более 25%. Казалось бы, должны существовать некие минорные различия в геномах близнецов, определяющие различный риск развития РС, однако после того, как группа американских ученых сравнила геномы близнецов женского пола (одна из близнецов была здорова, а вторая — больна РС), никаких подобных различий обнаружено не было.

После проведения генетического исследования ДНК близнецов группа ученых под руководством Сержио Баранзини (Sergio Baranzini) из Университета Калифорнии в Сан-Франциско (University of California) (США) и Стефана Кингзмора (Stephen Kingsmore) из Национального Центра Геномных Исследований (National Center for Genome Resources) в Санта Фе (США) сконцентрировала свое внимание на эпигенетических различиях (химических модификациях ДНК, влияющих на экспрессию генов) геномов лимфоцитов других пар однояйцевых близнецов, включая и первую исследованную пару (всего в исследование вошли три пары однояйцовых близнецов). Однако и в этом случае никаких существенных отличий в химических модификациях ДНК ключевых генов найдено не было.

Ученые не секвенировали последовательности геномов двух других пар близнецов, но провели сравнительный анализ около миллиона специфических полиморфных участков генов (однонуклеотидных замен в последовательности ДНК, в английской литературе — SNP (от single nucleotide polymorphism) у близнецов с наличием и отсутствием заболевания, в очередной раз подтвердив полную идентичность их геномов.

«Так как геном был изучен всесторонне, можно сказать, что получен чрезвычайно важный отрицательный результат», — говорит Дэвид Хафлер (David Hafler), невролог из Йельского Университета (Yale University) в Нью-Хейвене (США). Полученные результаты свидетельствуют в пользу того, что заболевание в действительности практически не имеет генетической составляющей.

Генетики часто исследуют большие выборки больных РС в поисках однонуклеотидных замен в последовательности ДНК, ассоциированных с заболеванием. Секвенирование предполагает более глубокий и детальный анализ генома, с помощью чего можно обнаружить ранее не выявленные различия пар близнецов, один из которых здоров, а второй болен. Изначально геномы близнецов идентичны, но у одного из них могут произойти мутации на ранних этапах развития, а у другого — нет.

Более ранние исследования выявили группу генетических полиморфизмов, ассоциированных с повышенным риском развития РС, и у всех близнецов, участвующих в исследовании, имелся по крайней мере один нежелательный полиморфизм. «Оба близнеца появились на свет с одинаково высоким риском развития РС, — говорит Кингзмор, — но генетических факторов, как оказалось, недостаточно для проявления заболевания: существует некий другой механизм, инициирующий развитие РС». «Есть вероятность, — добавляет Баранзини, — что, хотя оба близнеца имеют одинаковую предрасположенность к заболеванию, на одного из них оказали более сильное влияние факторы окружающей среды».

«Сравнение последовательностей геномов всех членов семьи с целью нахождения точечных мутаций, ответственных за развитие заболевания, предлагает новые возможности диагностики и терапии», — говорит Дэниэл Гешвинд (Daniel Geschwind), нейрогенетик из Университета Калифорнии в Лос-Анджелесе (University of California) (США). В недавно опубликованном исследовании ученые использовали полное секвенирование генома для идентификации редких специфических полиморфизмов, приводящих к развитию неврологического заболевания — болезни Шарко-Мари-Тута; другое исследование сузило генетические причины двух других заболеваний. Обсуждаемое исследование — это первая работа, касающаяся рассеянного склероза. Оно включило в себя изучение экспрессии специфических генов, эпигенетический анализ, а также полное секвенирование геномов. «Эту работу можно использовать как образец для дальнейших исследований», — говорит Гешвинд.

Однако, по мнению Гешвинда, работа не лишена недостатков. Один из них заключается в том, что, хотя Баранзини с коллегами изучили эпигенетические особенности и экспрессию генов у всех трех вошедших в исследование пар близнецов, полное секвенирование генома они провели только для одной пары. Кингзмор также отмечает, что внимание группы было направлено только на лимфоциты, хотя следовало изучить также и нервные клетки, — возможно, именно в них кроются генетические различия между близнецами, определяющие риск развития рассеянного склероза.

Источник: www.cbio.ru