Открытие очень долгоживущих белков может объяснить причины старения клетки и возникновения нейродегенеративных заболеваний



Одна из самых больших тайн биологии – почему стареют клетки. Ученые из Института биологических исследований Солка (Salk Institute for Biological Studies), США, нашли «ахиллесову пяту» нейронов головного мозга, вполне вероятно, вносящую решающий вклад в процесс его старения и развитие нейродегенеративных заболеваний.

Исследователи установили, что так называемые очень долгоживущие белки (extremely long-lived proteins, ELLPs), входящие в состав ядерных мембранных каналов нейронов, отличаются чрезвычайно большой продолжительностью существования. В статье, опубликованной в журнале Science, исследователи сообщают, что в мозге крыс им удалось обнаружить ELLPs, возраст которых равен возрасту самого организма. (Для сравнения, продолжительность жизни большинства белков составляет около двух дней.)

Профессор лаборатории молекулярной и клеточной биологии Мартин Хетцер (Martin Hetzer) и его группа первыми открыли важную внутриклеточную молекулярную машину, компонентами которой являются ELLPs, и показали, что в течение всей жизни эти белки не подвергаются замене.

Белки ELLPs составляют транспортные каналы в мембране ядра, так называемые ядерные поровые комплексы (nuclear pore complex, NPC),– ворота, контролирующие поступление и выход в ядро и из ядра различных веществ. Большой «срок службы» этих белков мог бы быть их преимуществом, если бы не происходящий с течением времени износ. В отличие от других белков организма аберрантные химические изменения и другие повреждения, постепенно накапливающиеся в ELLPs, не приводят к их замене.

Накопившиеся в ELLPs повреждения снижают способность состоящих из этих белков трехмерных транспортных каналов защищать ядро клетки от токсинов. Проникающие в ядро токсины могут вызвать изменения в ДНК и, следовательно, в активности генов, способствуя тем самым старению всей клетки.

Многочисленные предыдущие исследования позволяют заключить, что в основе процесса старения лежат изменения в экспрессии генов. Но до открытия лабораторией профессора Хетцера «слабого звена» ядерных поровых комплексов млекопитающих, позволяющего повреждающим ДНК токсинам проникать в ядро, у научного сообщества не было ясного представления о том, чем именно вызываются эти изменения в экспрессии.



Микрофотография очень долгоживущих белков (extremely long-lived proteins) на поверхности ядра
нейронов головного мозга крысы, светящихся зеленым светом. ДНК внутри ядра показана синим. Ученые из Института Солка доказали, что ELLPs, входящие в состав каналов в ядерной мембране нейронов, существуют более года. Разрушение этих белков позволяет токсинам проникать в ядро, что ведет к старению клетки.
(Brandon Toyama, Salk Institute for Biological Studies)


«Основной определяющей чертой старения является общее снижение функциональных возможностей различных органов, например, сердца и мозга», – объясняет профессор Хетцер. «Это снижение объясняется нарушением гомеостаза, или состояния внутреннего равновесия, клеток, составляющих эти органы. Недавними исследованиями нескольких лабораторий срыв белкового гомеостаза был связан с ослаблением функций клеток».

Полученные профессором Хетцером и его группой результаты предполагают, что ослабление функций нейронов берет свое начало в ELLPs, разрушающихся параллельно с накапливающимися с течением времени повреждениями.

«Большинство клеток, но не нейроны, борются с ослаблением функциональных способностей своих белковых компонентов посредством замены белков, когда их потенциально поврежденные части заменяются новыми функциональными копиями», – продолжает ученый. «Наши результаты дают основания предполагать, что изнашивание ядерных пор может являться общим механизмом старения, приводящим к возрастным дефектам в функции ядра, таким как потеря программы экспрессии генов, характерной для юношеского возраста».

Полученные результаты могут оказать влияние на понимание молекулярных основ старения и таких нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. В предыдущих исследованиях профессор Хетцер и его группа обнаружили крупные филаменты в ядрах нейронов старых мышей и крыс, происхождение которых восходит к цитоплазме нервной клетки. Такие филаменты связываются учеными с различными нейродегенеративными заболеваниями, включая болезнь Паркинсона. Являются ли эти аномальные молекулы причиной или результатом заболевания? Ученые пока не пришли к единому мнению. С другой стороны, профессор Хетцер зафиксировал возрастной спад в функционировании ядерных поровых комплексов в нейронах нормально стареющих крыс, являющихся лабораторными моделями биологии человека.

Финансируемая Медицинским фондом Эллисона (Ellison Medical Foundation) и Фондом медицинских исследований Гленна (Glenn Foundation for Medical Research) группа профессора Хетцера – единственная в мире лаборатория, занимающаяся изучением роли транспортных каналов – ядерных поровых комплексов – в процессе старения.

Источник

«Между прочим, религиозный студент может придти в замешательство, недоумевая зачем бог создаёт проблемы, снабжая хищников красивой адаптацией для ловли добычи, при этом другой рукой снабжая добычу красивой адаптацией, препятствующей этому. Видимо он наслаждается этим спортом как зритель»

Ричард Докинз