Сын закона Мура

Секвенирование генома

Именитые ученые иногда развлекаются, позволяя себе лишнее. Питер Медавар хорошо понимал, что делает, когда написал в рецензии на «Двойную спираль»: «Нет смысла спорить с кем-либо столь тупым, кто не осознает, что это сложное открытие (молекулярной генетики) является величайшим достижением науки двадцатого века». Медавар, как и автор книги, которую он рецензировал, может тешить свое самолюбие, но совсем не обязательно быть тупым, чтобы с ним не согласиться.

Как же быть со сделанными ранее открытиями, причисленными к «неодарвинизму»? Физики сформулировали теорию относительности и квантовую механику, а космологи — теорию расширяющейся Вселенной. Решительно невозможно определить «величайшее» достижение, но революция в молекулярной генетике, безусловно, была одним из грандиозных достижений науки двадцатого века, а значит, и всей науки вообще.

Куда же она заведет нас в следующие пятьдесят лет? К середине века, возможно, окажется, что Медавар был ближе к истине, чем предполагали его современники или даже он сам. Если суммировать молекулярную генетику одним словом, я бы сказал «цифровая». Конечно, генетика Менделя тоже была цифровой в смысле расчетов независимого распределения генов в поколениях.

Но состав генов тогда оставался неизвестным, они вполне могли оказаться субстанциями с непрерывно меняющимися качествами, неразделимо взаимосвязанными с определяемыми фенотипическими признаками. Генетика Уотсона и Крика насквозь является цифровой, включая саму двойную спираль. Размер генома измеряется количеством оснований с такой же точностью, с какой определяется объем жесткого диска в гигабайтах. И действительно, эти две единицы очень похожи.Сегодня генетика стала чисто информационной технологией.

Поэтому вполне возможно скопировать ген морозостойкости у арктической рыбы и пересадить его в томат. За полвека, прошедшие с момента взрывного открытия Уотсона и Крика, его последствия разрастаются по экспоненте, как и положено хорошему взрыву. Я считаю, что выражаюсь буквально, и хочу подтвердить это аналогией с другим хорошо известным открытием, касающимся информационных технологий. Закон Мура утверждает, что мощность компьютеров удваивается за каждые восемнадцать месяцев.

Это эмпирический закон, не имеющий теоретического фундамента, хотя Натан Мирволд остроумно предложил собственный закон. «Закон Натана» утверждает, что программное обеспечение совершенствуется быстрее, чем закон Мура, поэтому он и был сформулирован. Но какой бы ни была причина, закон Мура выполняется уже почти пятьдесят лет.

Многие аналитики предполагают, что он будет выполняться и далее, оказывая сильное влияние на разные области, но это не является предметом моего очерка.Давайте лучше обсудим, нет ли какого-нибудь эквивалента закону Мура для информационных технологий, используемых при изучении ДНК. Лучшие методы оценки, конечно, экономические, так как деньги хорошо отражают стоимость человеко-часов и оборудования. Как в течение десятилетий изменялось количество килооснований ДНК, которое может быть секвенировано за определенную цену?

Если оно увеличивалось по экспоненте, то за какое время удваивалось? Заметьте, при этом источник ДНК не имеет значения (если не читать сам код, невозможно сказать, принадлежит ли он человеку, грибу или микробу), что, кстати, подтверждает родственность технологий, применяемых в генетике и науке об информации. Методики исследования ДНК разных видов и их стоимость в течение любого десятилетия были примерно одинаковыми. Выбрав экономические ориентиры, я не знал, как измерить цену на практике.

К счастью, я догадался спросить своего коллегу Джонатана Ходжкина, профессора генетики Оксфордского университета. Оказалось, он недавно все это уже проделал, готовясь к лекции, и любезно прислал мне расчет стоимости в фунтах стерлингов на пару оснований, т.е. на «букву» кода ДНК. В 1965 году цена составляла примерно одну тысячу фунтов стерлингов на «букву» для секвенирования 55 рибосомной РНК бактерии (это не ДНК, но стоимость для РНК примерно такая же). В 1975 году для секвенирования вируса X174 пришлось затратить примерно по десять фунтов на «букву».

Для 1985 года Ходжкин не смог найти подходящего примера, но в 1995 году секвенирование нематоды Caenorhabditis elegans обошлось в один фунт за «букву». Это излюбленный объект исследований молекулярных биологов, и когда они говорят «нематода», то имеют в виду именно этот вид. ( Об абсурдности этого можно судить по изображению, который я никогда не забуду, воспроизведенному в одной из моих первых книг по зоологии, Ральфа Бачсбома Животные без магистралей)

"Если все вещества во Вселенной, кроме нематод будут сметены, наш мир будет по-прежнему смутно узнаваемые ... Мы должны найти свои горы, холмы, долины, реки, озера и океаны представленные телами нематод ... Деревья все еще стояли бы в призрачных рядах, представляющих наши улицы и шоссе. Местоположение различных растений и животных все равно будет возможно определить, и, если бы мы достаточно знали, во многих случаях даже их вид может быть определен экспертизой их бывших паразитов - нематод."

Вероятно, существует более полумиллиона видов нематод, что чрезвычайно превышает число видов во всех классах позвоночных вместе взятых. Ко времени кульминации проекта «Геном человека», в 2000 году, стоимость секвенирования составляла примерно десять пенсов за «букву».

Для более наглядного изображения я пересчитал количество ДНК, которое можно было секвенировать за определенную цену — одну тысячу фунтов. Результаты я отобразил на графике — количество килооснований за одну тысячу фунтов. Я выбрал логарифмическую шкалу, так как это удобно — кривая образует прямую линию.



Я хочу подчеркнуть, как это отметил и профессор Ходжкин, что четыре точки, отмеченные на графике, — это черновые подсчеты. Тем не менее они лежат почти на прямой, что позволяет предполагать экспоненциальный рост «мощности« секвенирования. Время удвоения этой «мощности» (или время двукратного уменьшения стоимости) составляет двадцать семь месяцев, что сравнимо с восемнадцатью месяцами закона Мура.

Учитывая, что процесс секвенирования довольно сильно зависит от мощности компьютеров, новый закон во многом обязан закону Мура, что объясняет название моего очерка. Однако нет никаких оснований ожидать, что технологический прогресс будет идти по такой экспоненте. Я не строил соответствующих графиков, но меня бы удивило, если бы, например, скорость самолетов, сокращение потребления топлива или высота небоскребов изменялись бы по экспоненте. Думаю, они скорее изменяются в арифметической прогрессии.

Действительно, в 1979 году, когда закон Мура еще только начинал действовать, Кристофер Эванс писал: «Сегодняшние автомобили отличаются от послевоенных по многим показателям.

Но если бы автомобильная индустрия развивалась с такой же скоростью, как компьютеры, насколько дешевле и эффективнее были бы машины. Сегодня можно было бы купить «роллс-ройс» за один фунт тридцать пять пенсов, четырех литров хватало бы на пробег в пять миллионов километров, а мощности—на то, чтобы транспортировать «Королеву Елизавету II». А если бы вас привлекала миниатюризация, то вы могли бы поместить полдюжины таких автомобилей на булавочную головку».

Изучение космоса, как мне казалось, тоже идет не слишком впечатляющими темпами, подобно развитию автомобилей.Но затем я вспомнил слова Артура Кларка, чьи пророческие способности нельзя игнорировать. Вообразите будущий космический корабль, летящий к далекой звезде. Даже если он будет двигаться с наивозможной скоростью, ему потребуются века, чтобы достичь цели. И уже на полпути его обгонит более быстрый корабль, созданный благодаря технологиям следующего века. Поэтому можно сказать, что первый корабль вообще можно не отправлять.

По той же причине второй корабль тоже можно не отправлять, потому что его экипаж неизбежно останется позади своих праправнуков, которые догонят их на своем корабле. И так далее. Один из способов решения данного парадокса — учесть, что развитие космических технологий не может идти вперед без развития других, более «медленных» технологий.

То же самое можно ответить и тем, кто считает, что если бы проект «Геном человека» начали сейчас, то его завершили бы гораздо быстрее, поэтому с ним следовало повременить. Если отмеченные на графике данные — довольно грубое приближение, то экстраполяция прямой до 2050 года представляется еще более условной. Но если «сын закона Мура» унаследовал какие-то черты «отца», эта прямая позволяет сделать некоторые прогнозы. Давайте проследим, куда она нас приведет.

График предполагает, что в 2050 году мы сможем секвенировать полный геном одного человека за сто фунтов по сегодняшним ценам (это примерно сто шестьдесят долларов). Вместо всего проекта «Геном человека» каждый отдельный человек сможет заказать проект собственного генома. Специалисты в области популяционной генетики будут иметь полную информацию о человеческом разнообразии. Можно будет построить родословное древо, отследив родственные связи любого человека по всему миру.

Это самые дерзкие мечты историков. С помощью географического распределения генов они сумеют реконструировать перемешение народов в течение всех веков, проследить походы викингов и американских племен от Аляски до Огненной Земли. Они узнают о нашествии англосаксов на Британию, о расселении евреев и даже определят современных потомков таких знаменитых полководцев, как Чингисхан.

Сегодня рентгеновский снимок грудной клетки показывает, есть ли у человека рак легких или туберкулез. В 2050 году за такую же цену нам выдадут полную информацию о всех наших генах. Врач будет выписывать не то, что рекомендуется в общем случае приданных жалобах, а лекарство, точно подходящее для вашего генома.

Это хорошо, но персональная распечатка генома также предскажет с большой точностью и время естественной смерти. Хотим ли мы это знать? А даже если и хотим, то желаем ли делиться этой информацией со страховой компанией, юридической конторой и правительством? Даже в самой доброй демократии не все обрадуются такой перспективе.

Не говоря уже о том, как подобной информацией может воспользоваться какой-нибудь новоявленный Гитлер. Но несмотря на важность таких проблем, их обсуждение не является целью данного очерка. Позвольте мне вернуться к более академическому предмету. Если стоимость секвенирования будет для частного человека составлять сто фунтов, то за ту же цену можно будет купить и геном любого животного, так как его размер примерно сопоставим у всех млекопитающих.

Даже если предположить, что «сын закона Мура» к 2050 году изменится (многие предполагают, что и закон Мура уже не будет прежним), все равно останется экономически возможно секвенировать за год геномы сотен видов позвоночных, тысяч видов насекомых, сотен тысяч бактерий, миллионы вирусов и бесконечное количество растений.

Но допустим, у нас будет такой объем информации. Что нам с ней делать? Как ее переработать и использовать? Одной из сравнительно скромных целей будет построение полной филогенетической таблицы. Существует лишь одно истинное древо жизни, уникальная комбинация эволюционных ветвей, и оно по сей день до конца не изучено. Это существует. Это в принципе познаваемо. Мы еще не знаем всего этого.

К 2050 году мы будем владеть полной информацией, возможным исключением будут лишь терминальные ветви большого количества видов (как заметил мой коллега Роберт Мэй, это количество известно лишь с точностью до одного или двух порядков). Мой помощник Иан Уонг предполагает, что в 2050 году натуралисты и экологи будут носить с собой полевые таксономические комплекты, позволяющие идентифицировать виды на месте, не отправляя их музейным экспертам.

Небольшой зонд, присоединенный к портативному компьютеру, можно будет воткнуть в дерево, или в только что пойманную мышь, или в кузнечика. В течение нескольких минут компьютер проанализирует ключевые сегменты ДНК и сообщит название вида и прочую информацию, хранящуюся в базе данных.

ДНК-таксономия уже выдала несколько сюрпризов. Как зоолог я никак не могу принять, что гиппопотамы ближе к китам, чем к свиньям. Этот вопрос остается спорным. Но к 2050 году он будет решен, как и множество других, так как будут завершены проекты «Геном гиппопотама», «Геном свиньи» и «Геном кита» (если японские друзья не съедят объекты изучения к тому времени).

На самом деле для решения спорных вопросов систематизации отпадет необходимость секвенировать весь геном. Побочным эффектом составления полного древа жизни, который особенно сильно скажется в США, будет весомое подтверждение факта эволюции. Ископаемые останки утратят большое значение, так как сотни отдельных генов у огромного количества ныне живущих видов (сколько мы только пожелаем секвенировать) подтвердят общность всего сущего на Земле.

Это говорилось неоднократно и, наверное, стало банальностью, но я повторю: знать геном животного — это еще не значит понять животное. Сидни Бреннер (многие удивляются, что он до сих пор не получил Нобелевскую премию) говорил о том, что генетике нужно сделать три шага, причем каждый последующий будет сложнее предыдущего.

Первый шаг был труден, но он позади: сегодня определены аминокислотные последовательности белков исходя из нуклеотид-ной последовательности гена.

Второй шаг — вычисление трехмерной структуры белка исходя из одномерной последовательности аминокислот. Физики считают, что в принципе это возможно, хотя и трудоемко, проще и быстрее создать белок и посмотреть, что будет.

Третий шаг — моделирование развития эмбриона исходя из генов и их взаимодействий с окружающими условиями, т.е. с другими генами. Это самый сложный шаг, но эмбриология »развивается быстрыми темпами (особенно в плане изучения функций Нох-генов и сходных генов), и к 2050 году, вероятно, это будет возможно.

Короче говоря, я думаю, что к 2050 году эмбриологи сумеют ввести в компьютер геном неизвестного животного, и компьютер сконструирует модель его эмбрионального и постэмбрионального развития вплоть до взрослой особи. Это не будет иметь особой практической пользы, так как матка и яйцеклетка всегда будут дешевле компьютера. Но это подтвердит полноту нашего понимания, и такие технологии найдут применение.

Например, по пятну крови детективы смогут создать образ подозреваемого, точнее, это будет серия образов от младенчества до старости (гены не изменяются с возрастом). Я также думаю, что к 2050 году моя мечта о «генетической книге мертвых» станет реальностью. Согласно дарвиновским принципам, гены видов должны содержать описание предков, из которых эти гены пришли. Генетический пул вида — это глина, которому естественный отбор придает форму.

В книге «Расплетая радугу» я написал:

«Подобно тому как песчаные утесы принимают причудливые формы под действием пустынных ветров, подобно тому как океанские волны формируют горы, ДНК верблюда формировалась в процессе выживания в древней пустыне, в еще более древнем море и привела к появлению современных особей.

ДНК верблюдов говорит — мы лишь не понимаем этот язык — об изменяющемся мире их предков. Если мы изучим этот язык, то ДНК тунца и морской звезды расскажут о море, а ДНК крота и земляного червя — о подземных глубинах».

Думаю, к 2050 году мы язык генов изучим. Мы будем вводить геном неизвестного животного в компьютер и получать не только реконструкцию самого животного, но и картину мира, в котором жили его предки, включая хищников, жертв, паразитов, места гнездования и даже страхи и надежды.

А как насчет более прямой реконструкции предков, вроде парка юрского периода? К сожалению, ДНК в янтаре вряд ли сохранится в интактном состоянии, и ни сыновья, ни внуки закона Мура не вернут его к жизни. Но возможно, появятся способы, посредством которых мы сможем использовать обильный банк данных современной ДНК, который будет доступен к 2050 году.

Проект «Геном шимпанзе» уже выполняется, и благодаря сыну закона Мура будет завершен гораздо быстрее, чем проект «Геном человека».
В конце книги, посвященной размышлениям о следующем тысячелетии («Теоретическая биология третьего тысячелетия». Философские трансакции Королевского общества, 1999), Сидни Бреннер сделал следующее предположение. Когда геном шимпанзе будет полностью известен, можно будет путем сравнения его с геномом человека (от которого он отличается лишь на один процент «букв» ДНК) реконструировать геном нашего общего предка.

Это животное, так называемое недостающее звено, жило в Африке пять — восемь миллионов лет назад. Если это предположение принять, то очень соблазнительно дать волю воображению. Когда будет завершен проект «Геном недостающего звена», следующим шагом будет сопоставление его генома с геномом современного человека.

Выяснив разницу (с помощью эмбриологии), мы получим приблизительный образ австралопитека, представителем рода которого стала Люси. К тому времени как будет завершен проект «Геном Люси», развитие эмбриологии должно уже позволить ввести реконструированный геном в яйцеклетку человека и имплантировать в матку женщины, так что будет рождена новая Люси.

Безусловно, это вызовет этические проблемы. Несмотря на беспокойство относительно счастливой жизни реконструированного австралопитека (по крайней мере эта этическая проблема вполне понятна, в отличие от дурацких волнений насчет «игры в Бога»), такой эксперимент будет иметь не только научные, но и этические выгоды. Сегодня мы ужасающе безжалостны к животным, потому что эволюционное звено между нами и шимпанзе неизвестно.

Работая над «Большим обезьяньим проектом», инициированным выдающимся австралийским философом Питером Сингером, я говорил, что случайное нахождение этого звена будет достаточным, чтобы разрушить представления об особой ценности человеческой жизни по сравнению со всеми другими ее формами. Например, дебаты «Про лайф» относительно абортов или исследований стволовых клеток всегда означают именно человеческую жизнь, хотя внятной причины этого никто никогда не называл.

Существование живой, дышащей Люси навсегда изменит наше представление о морали и политике. Должна ли будет Люси считаться человеком? Абсурдность этого вопроса очевидна, она сродни разглагольствованиям южноафриканских судей, решающих, можно ли определенного человека считать «белым».

Реконструкция Люси будет этически оправдана, привнося такую ​​нелепость в открытую. Пока этики, моралисты и теологи (боюсь, к 2050 году теология сохранится) будут агонизировать по поводу проекта «Геном Люси», биологи смогут заняться чем-нибудь более амбициозным, например проектом «Геном динозавра».
Современные птицы произошли от динозавров (во всяком случае, от предков, которых мы бы сегодня назвали динозаврами, если бы они вымерли, как положено динозаврам).

Сложная эволюционная интерпретация генома современных птиц и других выживших рептилий подкласса архозавров (например, крокодилов) позволит к 2050 году реконструировать обобщенный геном динозавров.
Мы уже сегодня способны оснастить цыпленка зачатками зубов, а змею — лапами. Это показывает, что древние генетические признаки не окончательно утрачены.

Если проект «Геном динозавра» окажется успешным, возможно, получится имплантировать геном в яйцо устрицы и вывести живую, дышащую огромную ящерицу. Хоть это уже напоминает «Парк юрского периода», единственное, что меня беспокоит, — я вряд ли проживу достаточно долго, чтобы это увидеть. Или чтобы сердечно пожать длинную руку Люси.

Отрывок из книги Ричарда Докинза "Капеллан дьявола. Избранные эссе Ричарда Докинза"