Лекарства от наркомании

Нейроны (нервные клетки) формируют запутанную сеть, образующую наиболее сложный и недоступный для исследования орган - мозг. Эти клетки ставят одну из труднейших задач разработки лекарств. Подобно старинной крепости, окруженной рвом с водой, мозг защищен гемато-энцефалическим барьером, который часто препятствует проникновению в него лекарственных веществ. Кроме того, нервные клетки, достигнув зрелости, теряют способность к размножению, что сильно затрудняет заживление ткани мозга. Несмотря на эти сложности, постепенно приходит понимание того, какие изменения возникают в нейронах при злоупотреблении наркотическими препаратами. Эти знания используются для штурма «крепости» - для создания лекарств от наркомании.

Изучение загадок наркомании позволяет выявить фундаментальные закономерности работы мозга и может привести к разработке нового поколения лекарств.

С повязкой на глазах и с множеством электродов на голове для регистрации волн мозга наркоман-кокаинист из Балтимора рассказывает о своем состоянии кокаинового «кайфа» в реальном времени. В течение получаса, пока наркотик дает ощущение сильного наслаждения, ведущая эксперимент Эдит Д. Лондон, возглавляющая нейрофармакологическую лабораторию Научно-исследовательского центра по наркомании при Национальном институте по изучению злоупотребления лекарственными препаратами, опрашивает испытуемого, согласен он или не согласен с рядом таких утверждений, как, например, «Я был бы счастлив всегда, если бы чувствовал себя так, как сейчас», «Голова у меня ясная, я не чувствую, что сознание затуманено». Затем активность мозга наркомана регистрируется методом позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). При этом изображение создается потоком частиц с высокой энергией, испускаемых короткоживущими радиоактивными изотопами, которые вводят испытуемому перед экспериментом.

Эти изотопы наиболее активно захватываются теми участками мозга, в которых высокий уровень метаболизма глюкозы; на дисплее эти участки имеют ярко-красный цвет. Менее активные участки окрашиваются в желтый или голубой цвета. Сопоставление результатов такой регистрации мозговой активности и опроса испытуемого дает одну из наиболее полных на сегодняшний день картин воздействия кокаина на функционирующий мозг. Путем математической обработки данных регистрации с учетом концентраций изотопов в крови Лондон получает ретроспективные ПЭТ-изображения для каждой из 30 минут эксперимента. «Это потрясающе. Вы можете наблюдать, какие химические изменения соответствуют тому, что человек сообщает о своих субъективных ощущениях, говорит Лондон, которая является одним из основателей использования ПЭТ для изучения острых эффектов злоупотребления наркотическими препаратами. Исследования Лондон выдвинули ее в первые ряды немногочисленных исследователей, которые в последнее время стали добиваться некоторых успехов в попытках решить трудную проблему наркомании.

По данным Института медицины, в США около 5,5 млн. человек применяют запрещенные наркотики - это не считая тех, кто использует в качестве наркотических средств разрешенные лекарства, такие, как барбитураты и амфетамины. Согласно сообщениям из Национального института по изучению злоупотребления алкоголем и алкоголизма и Американской ассоциации по заболеваниям легких, еще 59 млн. или более американцев страдают зависимостью от алкоголя или никотина. Злоупотребление наркотиками непропорционально преобладает среди национальных меньшинств, для которых, как правило, менее доступны услуги здравоохранения.

Невозможно подсчитать связанные с этим потери, выражающиеся в гибели и потере трудоспособности людей, затратах на лечение, росте уголовной преступности. По иронии судьбы наркотические препараты - эти часто разрущительные и противозаконные вещества - позволяют получать ценную научную информацию. И исследователи, занимающиеся наркоманией, оказываются на передовых рубежах фармакологии. В прошлом разработка лекарств состояла в основном в проверке наудачу множества различных химических соединений в поисках обладающих лечебным действием и исследователи полагались главным образом на везение. И до сих пор служащие некоторых фармацевтических компаний возвращаются из отпуска с образцами почвы для анализа в надежде обнаружить биологически активные продукты жизнедеятельности микроорганизмов.

Механизм действия полученных таким путем лекарств выяснялся, как правило, годы спустя, и это часто приводило к открытию важных сведений о биологических системах, на которые эти препараты воздействовали. Теперь, однако, возможна и обратная последовательность: с развитием современной биологии фундаментальные знания о функционировании организма становятся важным источником потенциальных терапевтических возможностей. Особенно многообещающими представляются перспективы такого подхода в фармакологии центральной нервной системы. За последнее десятилетие благодаря методам молекулярной биологии и мощным технологиям получения изображений (таким, как ПЭТ) собраны важные новые знания о мозге. Раз вернулись исследования с целью выяснить влияние наркотических веществ на нейрохимические параметры. Началось создание высокоприцельных лекарств, которые скоро станет возможным использовать для лечения наркомании на химическом и даже генетическом уровнях.

Результаты последнего - далеко не бесспорного - фармакологического наступления в «войне» с наркотиками могут найти широкое применение. Исследования биологических основ наркомании вносят весомый вклад в понимание основных механизмов функционирования мозга, этого наиболее защищенного и загадочного органа. При этом они прояснили некоторые аспекты психических заболеваний и неврологических расстройств. Клинические наблюдения свидетельствуют, что некоторые лекарственные препараты, уже имеющиеся в продаже, в том числе средства от депрессии, состояния повышенной тревожности и шизофрении, на удивление эффективны для лечения наркомании.

В конечном счете, когда выяснится перекрывание между психическими заболеваниями и пристрастием к наркотическим средствам, лекарства, созданные для лечения наркомании, можно будет использовать для нормализации психики. Лекарственные препараты, которыми злоупотребляют ради их наркотического действия, могут вызывать состояния, весьма сходные с некоторыми психическими расстройствами, «Патология клеток мозга или нарушение их функционирования при употреблении наркотиков, алкоголя, и возможно, при курении, могут быть обусловлены теми же процессами, что и при психических заболеваниях», говорит психиатр Уильям К. Банни из Калифорнийского университета в Ирвине - один из первых, кто обратил внимание на связь между психическими заболеваниями и наркоманией.



Потребление кокаина и героина



Потребление других наркотических средств

ПЭТ-зондирование

Разработка лекарств для лечения наркомании недавно стала главным направлением исследований в Национальном институте по изучению злоупотребления лекарственными препаратами (НИЗЛ), частично из-за риска распространения СПИДа путем внутривенных инъекций. В 1990 г. на эти исследования было затрачено З6 млн. долл. - сумма в общем небольшая, особенно в сравнении с тем, что правительство США в 1990 году выделило 6,5 млрд. долл. на ужесточение законов о наркотиках и совершенствование уголовного права, И все же НИЗЛ надеется ускорить свои исследования в сотрудничестве с фармацевтическими компаниями.

Многие производители лекарств отошли от разработки препаратов для центральной нервной системы, поскольку считают, что наука о мозге слишком молода и слишком сложна, чтобы результаты исследований претворились в товар. Эта область, особенно в США, относится главным образом к сфере частного предпринимательства, в которой за последние десять лет возникло несколько новых компаний, осваивающих результаты нейрологических исследований, в том числе Nova Pharmaceuticals, Athena Neuгosciences и Alkermes, Inc.

Сейчас, однако, и некоторые главные компании по выпуску лекарств, включая Glaxo, Du Pont и Bristol-Myers Squibb, проявляют все больший интерес по мере того, как НИЗЛ удается их «соблазнить», а Лондон и другие публикуют свои работы с фейерверком ошеломляющих данных. «Пятнадцать лет назад невозможно было увидеть ничего подобного»,- воскликнул Майкл Дж. Кухар, возглавляющий нейрологические работы в Научно-исследовательском центре по наркомании (НИЦН) при НИЗЛ, во время демонстрации ярких цветных слайдов, которыми Лондон сопровождала свой доклад на собрании Американской коллегии по нейропсихофармакологии в Сан-Хуане (Пуэр-то-Рико) в декабре 1990 г. В своей работе Лондон показала, что кокаин подавляет метаболизм глюкозы в коре (наружной области) мозга; это наблюдалось у 16 кокаинистов. Она также обнаружила, что уровень метаболизма глюкозы снижается в структуре, называемой миндалиной, которая расположена в мезо-лимбической системе - внутренней области мозга, управляющей эмоциями и такими чувствами, как голод, жажда и половое влечение.



Кокаин снижает уровень метаболизма глюкозы в определенных участках мозга (внизу) по сравнению с нормой (вверху). Эти изображения получены методом позитронной эмиссионной томографии; синий цвет соответствует низкому уровню метаболизма, красный - высокому.

Притом падение метаболической активности было пропорционально силе субъективного эффекта кокаина. Эта закономерность имела место для амфетаминов, барбитуратов, бензодиазепинов и морфина, но не для марихуаны, которая вызывает всплеск метаболизма глюкозы. На молекулярном уровне активность, регистрируемая на ПЭТ-изображениях, отражает сложную картину действия химических посредников, называемых нейромедиаторами, при участии которых осуществляется передача нервных импульсов от одного нейрона (нервной клетки) к другому. Передача нервного импульса состоит в том, что генерирующая его клетка в специальном контактном участке, называемом синапсом, выделяет нейромедиатор, который пересекает синаптическую щель (межклеточное пространство) и связывается с рецептором на постсинаптической мембране другой клетки, в результате чего та в свою очередь генерирует импульс. Установлено, что большинство наркотических средств нарушают этот процесс.

Высказывалось предположение, что такие психические заболевания, как шизофрения и эндогенная депрессия, характеризуются аномалиями в системах нейромедиаторов. В начале 1970-х годов изучение нервной системы значительно продвинул ось благодаря открытию ряда нейромедиаторов. Группа исследователей под руководством Соломона Х. Снайдера (который впоследствии основал фирму Nova Pharmaceuticals) из Университета Джонса Гопкинса искала в мозге рецепторы, связывающие наркотики, и обнаружила рецепторы, с которыми связывались апиоиды - опий и подобные ему соединения. Снайдер предположил, что эти опиатные рецепторы существуют в норме не ради наркотиков, а для связывания каких-то эндогенных биологически важных соединений. Он, а также Джон Хьюз из фирмы Parke-Davis (Великобритания) и Ханс У. Костерлиц из Абердинского университета с «отрывом» в несколько месяцев друг от друга открыли, что организм производит собственные подобные опию соединения. Эти вещества, получившие название эндорфинов, связываются с рецепторами опиоидов, вызывая чувство удовольствия, а также оказывая обезболивающее действие.

К середине 1980-х годов было идентифицировано несколько других рецепторов опиоидов. Число известных рецепторов, связывающих лекарственные препараты, продолжает увеличиваться. Так, например, недавно сотрудники Национального института психического здоровья открыли рецепторы каннабиноидов, связывающие марихуану. Существование рецепторов каннабиноидов позволяет думать, что в организме существует еще не обнаруженный нейромедиатор, который в норме связывается с этими рецепторами. Для никотина в мозге также имеются рецепторы, которые, возможно, идентичны рецепторам нейромедиатора ацетилхолина. Не удалось, однако, обнаружить специфичного связывания алкоголя ни с каким из идентифицированных рецепторов, хотя он влияет на многие из них.

Кокаин, возможно, действует иначе. Кухар, обследовавший кокаинистов при помощи ПЭТ, обнаружил, что этот наркотик нарушает действие нейромедиатора дофамина (хотя влияет также на другие нейромедиаторы и нейроны, производящие опиоиды). Как выяснилось, кокаин связывается с белком-переносчиком, обеспечивающим обратный захват дофамина выделяющими его нейронами. Пока не удается разобраться во всех эффектах дофамина, но, по-видимому, его действие состоит частично в том, что он активирует определенные нейроны и поддерживает их в таком состоянии, что обусловливает чувство удовольствия. Это состояние сохраняется до тех пор, пока белок-переносчик дофамина не вернет его обратно в исходный нейрон, «Вероятно, дофамин действует наподобие выключателя света»,- говорил Кухар в своем кабинете в НИЦН, где с гордостью развешаны цветные ПЭТ-изображения дофаминовых рецепторов - первые такого рода. Для получения этих изображений животным вводили радиоактивные соединения, связывающиеся с рецепторами дофамина, после чего участки мозга с большим количеством дофаминовых рецепторов при анализе методом ПЭТ выглядят красными или желтыми, а участки, не имеющие таких рецепторов - голубыми.

По мнению Кухара, кокаин нарушает работу дофаминовой системы. Он оккупирует молекулы белка-переносчика, вытесняя оттуда дофамин, который продолжает бомбардировать рецепторы, что вызывает усиление чувства удовольствия. (В прошлом году Дж он Д. Элсворт с коллегами из Йельского университета опубликовали данные о том, что при совместном употреблении кокаина и алгоколя образуется потенциально летальное соединение кокаэтилен, которое тоже связывается с переносчиком дофамина.) Свойства переносчика дофамина целеустремленно изучаются сейчас Кухаром с сотрудниками и конкурирующими с ними лабораториями.

Система поощрения

Изучение переносчика дофамина может дать ключ к пониманию действия самого дофамина и открыть возможности предотвращения эффекта кокаина, Эти знания помогут также разобраться в противоречивом вопросе о том, ответствен ли дофамин за «кайф» в случае многих запрещенных наркотиков. Считается, что большинство лекарственных средств, обладающих наркотическим эффектом, вызывают положительные эмоции, воздействуя в конечном счете на мезолимбическую сиcтему, которая, возможно, является теоретической«системой поощрения». По мнению ряда исследователей, все положительные эмоции сводятся в конечном счете к дофамину или клеткам, на которые воздействует дофамин. В самом деле, известно, что этот нейромедиатор связывается со многими рецепторами в мезолимбической системе, значительную часть которой составляют нейроны, производящие дофамин. Дофамин может также играть роль в психических заболеваниях, таких, как шизофрения, при которой, как предполагается, имеет место избыточная активность нейронов, производящих дофамин, и болезнь Паркинсона, частично являющаяся результатом утраты таких нейронов.

Дофаминовая теория, предложенная психиатром Роем А. Вайзом из Университета Конкордия в Монреале, утверждает, что наркотики, к которым развивается сильное привыкание, вызывают в конечном счете высвобождение дофамина в участке мезолимбической системы, получившем название аккумбентного ядра, «Помимо противоположных эффектов амфетамины и опиаты обладают очень тонким общим действием», говорит Вайз. Ведущим противником дофаминовой гипофизы является Гаэтано ДиХиара из Института экспериментальной фармакологии и токсикологии при Университете в Кальяри (Италия). Три года назад он сообщил, что опиаты, алкоголь, никотин, и амфетамины и кокаин вызывают накопление дофамина в аккумбентном ядре. Недавно на симпозиуме в Сан-Хуане ДиХиара лицом к лицу столкнулся с Немезидой в облике критика его гипотезы Джорджа Ф. Куба из Научно-исследовательского института при Скриппсовской клинике в Ла-Хойя (шт. Калифорния). Во время доклада ДиХиары некоторые из присутствовавших предвкушали «кровь на сцене» «крровопускание» не состоялось, но и к согласию прийти не удалось. Куб придерживается собственной теории, он считает, что в наркотическом «кайфе» дофамин играет важную, но не первостепенную роль и что в этом участвуют многие другие нейромедиаторы.

В самом деле, при очевидной сложности мозга было бы большим упрощением постулировать одну единственную систему, как заметил фармаколог Эдвард А. Селлерс из Университета в Торонто, который в поисках средства для лечения алкоголизма испытал множество соединений. Однако Куб тоже считает, что аккумбентное ядро вовлечено в первый этап пути, ведущего к возникновению чувства наслаждения. Но при неуловимой природе мозга даже определение функций отдельных его участков может быть затруднительным. По словам Ганса К. Файбиджера из Университета пров. Британская Колумбия, в Ванкувере (Канада), участники прошлогоднего совещания Нейробиологического общества в Сент-Луисе говорили о том, что по существу неизвестно, где начинается и где заканчивается аккумбентное ядро. Собственно, как шутливо отметил Файбиджер, нет уверенности, существует ли аккумбентное ядро вообще. Но даже не имея точных сведений о нервном пути (или путях) возникновения чувства наслаждения, специалисты, занимающиеся разработкой лекарств, знают достаточно о нейромедиаторах и рецепторах, чтобы создавать и испытывать нужные соединения. Действительно, большинство предназначенных для мозга медикаментов, имеющихся сейчас в аптеках, воздействуют на нейромедиаторы либо на их рецепторы, либо на те и другие вместе.



Методы лечения наркомании направлены главным образом на подавление эффекта препарата или же на подавление влечения к нему. Медикаментозное лечение от злоупотребления наркотиками использует обычно один из двух подходов: агонизм либо антагонизм, При первой стратегии лекарство должно связываться с рецепторами, вызывая чувство наслаждения, но при этом создавать лишь слабое привыкание или вовсе никакого. При антагонизме же взаимодействие лекарства с рецептором блокирует связывание нормального нейромедиатора и препятствует развитию чувства наслаждения. Некоторые агонисты и антагонисты, пройдя проверку на лабораторных животных и клинические испытания, появились уже в продаже. Наиболее известным средством, действующим по принципу агонизма, является метадон, производимый фирмой ЕIi Lilly. Наркоманы могут держаться на метадоне неопределенно долго, но после отмены у них наблюдается период абстиненции, менее сильной, чем после героина, зато вдвое более продолжительный.

Как утверждает Мэри Джинн Крик из Рокфеллеровского университета, метадон в отличие от героина не нарушает ни гормональное функционирование, ни реакцию организма на стресс, Налтрексон, который компания Du Pont выпускает под названием налтрексон, является антагонистом. Он связывается с рецепторами опиоидов с большим сродством, чем героин, и потому используется при передозировке героина. Но некоторые исследователи считают, что налтрексон неочень эффективен в качестве средства для лечения наркомании.

Тем, кто не хочет лечиться

«Одно только блокирование эйфории - это не панацея, как думают наивные люди»,- считает психиатр Фрэнк Х. Гэвин из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. С ним соглашается один из директоров НИЦН Рой У, Пикенс: «Наркоман может переключиться на другой наркотик, который не блокируется существующими антагонистами». Многие наркоманы употребляют несколько различных наркотиков, что ещё более затрудняет лечение. В качестве средства против наркомании налтрексон может быть эффективен только у лиц с высоким уровнем мотивации, т.е. стремящихся к освобождению от наркотиков.

Как отмечает психиатр Джеймс У. Корниш из Пенсильванского университета, наиболее успешно лечатся те, кто много теряет из-за пристрастия к наркотикам. Корниш недавно закончил исследование, в котором наркоманы, условно осужденные федеральным судом, принимали налтрексон и хорошо поддавались лечению. По его словам, причина успеха была в том, что результаты еженедельного анализа мочи определяли продолжительность осуждения. При меньшем уровне мотивации восприимчивость к лечению может быть повышена иначе. Как сообщил Фрэнк Дж, Воччи, pyководящий созданием терапевтических средств в НИЗЛ, он разрабатывает имплантаты с налтрексоном. В свете результатов Корниша и возможностей использования имплантатов не исключено, что некоторые программы лечения наркомании, оказавшиеся успешными, могут стать принудительными - таково мнение директора по научным исследованиям Института психиатрии шт. Нью-Йорк Дональда Ф, Клейна, «Надо смотреть правде в глаза», - сказал он, недавно выявился еще один аспект использования налтрексона. На симпозиуме в Сан-Хуане в числе результатов, иллюстрирующих сложные взаимодействия нейромедиаторов и путей системы поощрения в мозге, были приведены данные о том, что налтрексон снимает влечение к алгоколю. Чарлз П. О'Брайан, возглавляющий отделение психиатрии в Медицинском центре Управления по делам участников войны в Филадельфии, представил первые результаты испытаний, которые ведутся сейчас в Пенсильванском университете им и его коллегами. Среди 52 алкоголиков, принимавших налтрексон, частота рецидивов оказалась очень низкой - всего 8% по сравнению с 48% в контрольной группе алкоголиков, которым давали плацебо. По словам О'Брайана, эти результаты были воспроизведены в Йельском университете.

По поводу таких данных Э. Леон Уэй, специалист по фармакологии и токсикологии из Калифорнийского университета в Сан-Франциско заявил: «Если это подтвердится, то я скажу, что ничего более потрясающего не слышал». Ирония здесь в том, что, как следует из результатов О'Брайана, влечение к алкоголю, для которого нет специфических рецепторов, снижается антагонистом опиоидoв, т.е. специфичным агентом. Джозеф Р. Вольпичелли, руководящий планированием работ в Лечебно-исследовательском центре Пенсильванского университета, предложил объяснение этому парадоксу. Возможно, связь между алкоголем и опиатными рецепторами состоит в том, что алкоголь вызывает выделение эндогенных опиоидов вроде эндорфинов, и потому блокирование рецепторов опиоидов подавляет тягу к алкоголю. В этот процесс может быть также вовлечен стресс. Нормальная реакция организма на стресс - «борьба или бегство» включает в себя высвобождение опиоидов, к тому времени, когда стресс исчезает, организм привыкает к избытку болеутолителей и требует еще. Очевидно, алкоголь может удовлетворить эту потребность - так сказать, послужить лекарством, Вольпичелли впервые проверил эту гипотезу на крысах в 1987 г. Но он отметил ее исторические корни: морфин использовался для лечения алкоголизма в США еще в начале столетия.



Влечение к кокаину. У наркомана может быть вызвано видом белого порошка. На этом снимке сотрудник Лечебного научно-исследовательского центра Пенсильванского университета показывает, как регистрируется физиологическая реакция у наркоманов на ложный и подлинный препараты.

Среди препаратов, которые сейчас испытываются в качестве средств для лечения наркомании, есть соединение, сочетающее в себе свойства агониста и антагониста. Болеутоляющее лекарство, названное бупренорфином, было разработано в Великобритании компанией Reckitt and Coleman Products Ltd, и лицензировано в США фирмой Norwich Eaton. В малых дозах оно действует как агонист, удовлетворяя влечение к кокаину и героину. А в очень высоких дозах блокирует эффекты опиатов, «Плохо то, что высокие дозы этого вещества могут увеличивать потребление кокаина», - заметил психиатр Джек Х. Мендельсон, один из директоров Центра по изучению злоупотребления алкоголем и наркотиками при Больнице Маклина близ Бостона; недавно он закончил исследование, в котором 12 наркоманов, употреблявших героин и кокаин, принимали бупренорфин. Помимо испытания этих доступных препаратов исследователи надеются разработать методы терапии наркомании на основе более специфического взаимодействия с рецепторами. Вооруженные все расширяющимися знаниями о рецепторах, сотрудники промышленных фирм, академических и государственных учреждений работают над созданием новых лекарств, обладающих меньшими побочными эффектами и большей специфичностью. Препараты с высокой специфичностью к рецепторам могут быть особенно полезны при лечении женщин и детей - наиболее явных жертв бича наркомании, - которые часто не включаются в клинические испытания.

Ричард Л. Хокс из отдела технологии исследований НИЗЛ сообщил о том, что ведется поиск соединений, связывающихся с так называемыми дельта-рецепторами опиоидов. Поскольку в эмбриональный период развития у человека нет развитой системы дельта-рецепторов, лечение беременных женщин соединениями, действующими на дельта-рецепторы, не может нанести вреда плоду. Из-за «позорного пятна» - наркомании, т.е. общего негативного отношения ко всему, что связано со злоупотреблением наркотиками, лишь немногие компании склонны обсуждать свои исследования, имеющие отношение к этой проблеме. Но некоторые фирмы, в том числе Abott Laboratories и Schering-Plough, разрабатывают блокаторы дофаминовых рецепторов; такие препараты могут оказаться эффективными в лечении кокаиновой наркомании. Представитель Schering-Plough заявил, однако, что разрабатываемые этой фирмой в последнее время лекарства предназначены исключительно для лечения шизофрении.

Эти экспериментальные лекарства нацелены на дофаминовые рецепторы типа Dl, которые, возможно, играют решающую роль в процессах формирования зависимости от кокаина. Большинство используемых при шизофрении препaратов, таких, как клозапин, действуют на рецепторы Dl и на другие дофаминовые рецепторы - D2, или же только на D2-peцепторы. В фирме Abbott Laboratories разработан экспериментальный антагонист Dl-рецепторов, названный А69024, а в Schering-Plough получен другой антагонист, обозначенный 23З90. Подобные соединения могут найти очень важное применение, В прошлом году Уильям Л, Вулвертон из Чикагского университета сообщил, что у обезьян антагонисты Dl-рецепторов способны предотвращать потребление кокаина. Как отметил Вулвертон, по последним данным фармакология кокаина у человека и обезьян одинакова. А Куб по этому поводу сказал: «Если будет получен долгодействующий препарат, специфичный к рецепторам D1, это будет применительно к кокаину то же самое, что метадон в случае героина».

Нынешняя сосредоточенность исследователей на нейромедиаторах и рецепторах может стать отправной точкой для разработки новых лекарств. Однако психиатр Брюс М. Коуэн из Больницы Маклина, являющийся специалистом также в области молекулярной генетики, подчеркивает, что, когда рассматривается только синапс, упускается из виду целый мир других действующих в мозге сигналов; большинство исследователей отдают себе в этом отчет.

Вторичные посредники

Связывание нейромедиатора с рецептором можно уподобить первой из выстраиваемых в цепочку костяшек домино, обусловливающей последовательность всей цепочки. Только недавно стали проясняться детали сложного процесса клеточного ответа. Так называемые вторичные посредники, подобно бегунам второго этапа в эстафете, начинают действовать, когда рецептор сделал свое дело. К числу вторичных посредников относятся так называемые О-белки,которые открыл в 80-е годы Альфрег Гилман из Техасского университета в Далласе. Молекулы этих белков погружены в клеточную мембрану; они активируются при связывании нейромедиаторов с рецепторами на поверхности клеток, Известно несколько О-белков, обозначаемых в соответствии с их активирующими, ингибирующими и другими свойствами.

В результате связывания молекулы наркотика, такого, как морфин, с соответствующим рецептором, последний изменяет свою форму, и благодаря этому рецептор приобретает способность взаимодействовать с О-белком. В свою очередь О-белки могут влиять на мембранный потенциал нейрона и таким образом вызывать генерацию электрического импульса, который распространяется по клетке путем изменения трансмембранного транспорта ионов. Эти белки могут также играть непрямую роль в экспрессии генов в клетках, оказывая влияние на связывание белков с ДНК.

Специалист по молекулярной нейробиологии Стивен Э. Хайман из Массачусетсской больницы общего типа отметил, что хотя все лекарственные препараты, действующие через рецепторы, непрямым образом влияют на вторичные посредники, их разработка ведется в основном методом проб и ошибок, Не было целенаправленных попыток вмешательства на уровнях после активации рецепторов, хотя некоторые лекарства, например, литий, действуют только на вторичные посредники. «Можно разрабатывать лекарства, действующие именно на этом участке, а не на уровне рецепторов», - считает Уэй, работы которого в области изучения наркотиков прояснили действие некоторых вторичных посредников. Дейвид К. У'Причард, вице-президент по медико-биологическим исследованиям в фармацевтической группе ICI, и другие специалисты высказали предположение о том, что модуляция вторичных посредников позволяет открывать возможности тонкой регуляции с целью достичь желательных эффектов в нейронах. Медикаментозная терапия может быть специфически направлена на рецепторы клеток-мишеней, взаимодействующие с различными О-белками; это обеспечивает более точный контроль действия лекарств. Возможны также препараты, нацеленные на ауторецепторы - т.е. рецепторы, находящиеся на том же нейроне, который выделяет нейромедиатор, и играющие роль «термостата», регулируя высвобождение нейромедиатора.



Однако просто нарушение функционирования систем рецепторов и нейромедиаторов, включая даже вторичных посредников, лишь частично решает проблему, «В мозге происходят какие-то медленные процессы, изменяющие реакцию на лекарство»,- отмечает Коуэн, приводя в пример антидепрессанты, для проявления эффекта которых часто требуется принимать препарат несколько недель. Данные о некоторых из этих изменений были представлены Норой Д. Волкау из медицинского отделения Брукхейвенской национальной лаборатории, изучавшей рецепторы дофамина при помощи ПЭТ и радиоактивной метки. Она обнаружила, что у кокаинистов понижено содержание рецепторов дофамина. Остается неясным, являются ли эти изменения стойкими, но Волкау отметила, что в ее исследовании нет указаний на нормализацию числа рецепторов.

Результаты, полученные Волкау, соответствуют клиническим наблюдениям. В отсутствие наркотического «кайфа» кокаинисты пребывают в подавленном состоянии или не могут чувствовать удовольствие (ангедония). Это может быть результатом снижения количества рецепторов, которых не хватает для нормального уровня дофамина. (Эта идея поддерживает теорию, объясняющую злоупотребление наркотическими препаратами «самолечением» нейрохимических отклонений.) В таком случае лекарства, увеличивающие число дофаминовых рецепторов, должны эффективно снимать ангедонию и таким образом подавлять влечение к кокаину.

Гэвин провел испытания ряда имеющихся в продаже антидепрессантов в надежде применить их для подавления пристрастия к кокаину. Одно из этих соединений, флупентиксол, не разрешено к применению в США, и Гэвин несколько лет назад предпринял поездку на Багамские острова, чтобы проверить его действие. Это лекарство, получившее у наркоманов название фиксал, ослабляет влечение к кокаину, но не снимает его полностью, Гэвин приводит такой пример. Один наркоман, описывая свое влечение, говорил: «Как будто бы две руки схватили меня сзади за шею и толкают в сточную канаву», а после приема флупентиксола этот больной ощущал «будто кто-то толкает одной рукой и не так сильно». В настоящее время Гэвин испытывает флупентиксол двойным слепым методом.

В надежде найти способ подавлять влечение к наркотикам Лондон намерена изучать компьютерные изображения метаболизма глюкозы при опиатной и кокаиновой абстиненции.Она обнаружила, что у крыс состояние опиатной абстиненции характеризуется высокой интенсивностью утилизации глюкозы, как будто бы отмена опиатов заставляет мозг работать «сверхурочно», поскольку некоторые аспекты ощущения наслаждения, по-видимому, связаны с пониженным уровнем метаболизма, страдания при абстиненции, возможно, ассоциированы с избыточной активностью. Если окажется, что у человека это так, то Лондон проведет испытания клонидина (этот препарат связывается с рецепторами опиоидoв; его используют при повышенном кровяном давлении) и бупренорфина на предмет снижения интенсивности метаболизма. Анна Роз Чайлдресс из Пенсильванского университета собирается при помощи ПЭТ изучать экспериментально индуцированное влечение к наркотикам.

В поисках основы этих физиологических изменений некоторые специалисты предполагают, что имеют место какие-то события на генетическом уровне. Рядом исследователей, в том числе Эриком Дж. Нестлером из Йельского университета, Хайманом и Коуэном недавно показано, что хотя сами гены не изменяются, возможна их активация и инактивация под влиянием наркотиков и лекарств, действующих в мозге. Выяснение механизма этого влияния могло бы стать ключом к созданию новых лекарств, Коуэн отметил, что только в последнее время появились методы для изучения этих процессов. Не исключено, что понимание влияния наркотических веществ на гены, откроет секрет влечения к ним. До сих пор неизвестно, какие нейрохимические изменения лежат в основе толерантности и влечения к наркотикам. По мнению Коуэна, изучение изменений генной экспрессии может прояснить нервные пути системы поощрения. Он считает, что в этих путях участвуют нейронные сети, охватывающие различные области мозга, а не ограниченные какой-то одной областью. Он и его коллеги надеются, установив, какие гены активируются, скажем, кокаином, использовать наркотик в качестве зонда и определить, в каких нервных клетках активируются эти гены. Тем самым прояснится нейронная сеть, через которую наркотик оказывает свое действие.

В основе наркомании, возможно, лежат постепенные изменения нервных связей, вызванные повторяющимся введением наркотика. Коуэн полагает, что благодаря этим нервным связям, вероятно, существует некоторое перекрывание между влечением, зависимостью от наркотиков и общей системой поощрения. Что касается лечения, то выявление таких нервных сетей может привести к разработке лекарств, подавляющих влечение к опиоидам, кокаину и алкоголю. Это привлекает внимание фармацевтических компаний, поскольку обещает возможность воздействия наиболее распространенные пагубные влечения, включая тягу к никотину и неумеренное потребление пищи. «Если найдется своего рода аспирин для системы злоупотребления различными веществами, это будет нашим звездным часом» - сказал МайклУильямс, возглавляющий нейрологические исследования в фирме Abbott, на прошедшей недавно конференции по разработке препаратов для лечения наркомании.

Новые данные указывают на то, что гены, обеспечивающие работу дофаминовой системы, могут стать отправной точкой в поисках таких лекарств. На симпозиуме в Сан-Хуане Коуэн и другие исследователи представили свои результаты о влиянии наркотических веществ на экспрессию генов. По данным Коуэна, действующие на мозг препараты, в том числе кокаин и два лекарства, используемые при шизофрении, вызывают усиление производства определенных матричных РНК (мРНК), что свидетельствует об активации соответствующих генов. Коуэн установил, что в случае двух противошизофренических лекарственных препаратов мРНК, содержание которых увеличивалось, участвовали в синтезе рецепторов дофамина и обусловливали активацию двух генов из числа немедленно отвечающих на определенные стимулы (например, химические). Часто такие гены активируют другие гены. По наблюдениям Коуэна, генная экспрессия варьировала и по уровню, и по локализации в зависимости от того, какое лекарство использовал ось. Хотя было известно, что лекарства могут изменять число дофаминовых рецепторов, как это обнаружила Волкау с помощью ПЭТ, механизмы такого изменения оставались непонятными. «Теперь мы знаем, как делаются новые рецепторы, - отметил Коуэн, - и можем следить непосредственно за продуктом гена - соответствующей РНК».

Вирусный шаттл

Следующим шагом, на который потребуются годы исследований, будут поиски путей влияния на генную экспрессию или ликвидации влияния, оказываемого наркотическими препаратами. Одной из возможностей этого является введение в клетки так называемых антисмысловых РНК, которые комплементарны клеточным мРНК и потому будут связываться с ними, тем самым подавляя синтез соответствующих белков. С помощью прицельных векторов, т е. переносчиков генетической информации, - таких, как рекомбинантные вирусы, проникающие только в нейроны, - можно будет доставлять антисмысловые молекулы в нужные клетки. Например, исследователи из Питтсбургского университета и Медицинской школы Гарвардского университета использовали вирус простого герпеса для введения генов в нейроны. Таким путем можно также вводить в клетки регуляторные последовательности ДНК, управляющие транскрипцией определенных генов.

Такая регуляция генов eщe далека от практики, но возможности здесь потрясающие, Коуэн сказал: «В некотором смысле это все равно что путешествие на Луну. Технология представляется столь могущественной, что, похоже, сейчас весьма своевременно обсуждать такие проблемы». И действительно, некоторые фармацевтические компании уже обращались к Хайману, который занимается регуляторными последовательностями ДНК. Как он заявил, эти компании интересуются лекарствами, действующими на факторы транскрипции, и хотят использовать изменения генной экспрессии как индикатор нейронов, затронутых тем или иным препаратом. Хайман отмечает, что это открывает новый путь поиска потенциальных средств для центральной нервной системы. Однако вовсе не закончены дебаты о том, действительно ли гены вносят вклад в наркоманию и психические заболевания. Меньше подвергается сомнению сходство между некоторыми психическими заболеваниями и злоупотреблением наркотиков: и то и другое характеризуется нарушениями баланса нейромедиаторов, которые могут проявляться как нейрохимически, так и в поведении.

Однако ни одна из этих корреляций не была прослежена на генетическом уровне, а только эпидемиологически. В проведенном недавно под руководством директора отделения клинических исследований Национального института психического здоровья Даррела А. Реджира обследовании, в котором участвовал 20 291 человек (в том числе здоровые люди из разных слоев общества, пациенты психиатрических лечебниц, обитатели домов призрения, тюремные заключенные), было показано, что среди тех, кто злоупотребляет наркотиками, у 5З% имеются такие психические расстройства, как шизофрения, состояние повышенной тревожности или эндогенная депрессия. А среди заключенных, взятых в отдельности, почти в 90% случаев наркомании сопутствуют психические нарушения. По словам Реджира, эти данные позволяют предположить, что одно влечет за собой другое или же подверженные таким расстройствам люди обладают предрасположенностью к ним.

Попытки установить хромосомную локализацию генов, ответственных за определенные психические заболевания, такие, как, маниакально-депрессивный психоз и шизофрения, пока не увенчались успехом, как отметил Эллиот С, Гершон, возглавляющий клиническое нейрогенетическое отделение в Национальном институте психического здоровья, который много лет занимается такими исследованиями, В начале 1980-х годов Гершон, изучая близнецов, обнаружил, что реакция на амфетамин генетически обусловлена. По его мнению, в основе предрасположенности к наркомании лежат генетические факторы. Была предпринята попытка выявить генетический компонент при алкоголизме, Но результаты этих исследований весьма противоречивы. В прошлом году группа сотрудников Медицинского центра Техасского университета в Сан-Антонио под руководством Кеннета Блама сообщила о том, что есть связь между алкоголизмом и геном, кодирующим рецептор дофамина. Однако позже Дейвид Голдман, руководящий генетическими исследованиями в Национальном институте по изучению злоупотребления алкоголем и алкоголизма представил данные, свидетельствующие об отсутствии такой связи. Но Блам использовал трупы, а Голдман обследовал живых алкоголиков, так что проблема далеко не решена. И хотя большинство исследователей согласно с тем, что в алкоголизме имеется генетический компонент, связать это заболевание с каким-либо определенным геном не удается, Пикенс на основании исследования близнецов, результаты которого еще не опубликованы, пришел к выводу, что риск заболевания алкоголизмом обусловлен на 20-З0% наследственностью (при некоторых типах алкоголизма влияние наследственности сильнее).

Джордж Ул из НИЦН, который занимается клонированием гена, кодирующего переносчик дофамина, так комментирует это: «Литературные данные очень неоднозначны, и это первое исследование, проведенное с использованием стандартных генетических подходов». В ожидании практических результатов научных исследований - лекарств от наркомании, основанных на рецепторах, вторичных посредниках и на экспрессии генов, врачи тем временем на свой страх и риск борются с множеством проблем, от которых страдают наркоманы. Ослабляя некоторые побочные эффекты злоупотребления наркотическими npeпаратами и связанные с ним психические нарушения, они облегчают страдания. «Было бы наивно думать, что эти лекарства могут излечить от наркомании», отметил О'Брайан, мнение которого находит отклик почти у всех специалистов в этой области. Медикаментозное лечение следует сочетать с беседами, изменением распорядка дня и помощью в обеспечении жильем и трудоустройстве.

«Мы надеемся в основном на то, что получим средства, ликвидирующие биологические изменения, возникающие при злоупотреблении наркотическими препаратами», - добавил О'БраЙан. Но не хватает как программ лечения, так и обслуживающего персонала; на сегодняшний день предоставить заботу и уход всем нуждающимся невозможно. Показателен, в частности, тот факт, что никто не выступает за создание в своем районе, скажем, клиник, где бы наркоманов лечили метадоном, Некоторые фармацевтические компании стараются прижать научные исследования, чтобы оградить рынок наркотиков. О'Брайан подчеркнул, что, несмотря на видимое расширение войны с наркотиками, уличному наркоману отпущено сейчас меньше денег на лечение, чем это было в 1971 г.



Маргарет Ктрэмбон недавно приняла участие в клинических испытаниях налтрексона, проводившихся в Пенсильванском университете. Она обнаружила, что этот препарат подавил ее влечение к алкоголю.

Пожалуй, наиболее решительные протесты против медикаментозной терапии наркомании имеют, можно сказать, философский характер: утверждается, что применяемые для лечения наркоманов лекарства сохраняют у них зависимость, эмоциональную слабость. «Нас упрекают в том, что проблему наркомании мы решаем химическим путем, по сути пытаемся плохую химию привести в порядок с помощью хорошей» - говорит психиатр Лестер Гринспун из Медицинской школы Гарвардского университета. В свою очередь наркоманы тоже обеспокоены возможностью возникновения зависимости от других веществ, даже если они являются лекарствами. Вот пример, служащая среднего возраста, по имени Маргарет Кэтрембон, пристрастившаяся к алкоголю еще будучи подростком, с большой неохотой приняла участие в клинических испытаниях налтрексона, проводившихся в Пенсильванском университете, «Я думала, что это не поможет, что таблетки не избавят меня от влечения к алкоголю», - вспоминает она. Однако после трехмесяцев лечения пациентка осознала, что больше не чувствует влечения к алкоголю. Она заявила: «Благодаря этому я поняла, что могу быть в трезвом состоянии и изменить свою жизнь». Теперь Кэтрембон принимает лекарство только накануне трудных для нее дней, вроде праздников, и, по ее словам, не чувствует зависимости от налтрексона, хотя очень этого боялась. У многих врачей не вызывает сомнения, что медикаментозная терапия может быть эффективна при наркомании. «Мне не совсем ясны эти философские возражения, - говорит Стивен Магура, являющийся заместителем директора по исследовательской работе в фирме Narcotic and Drug Research Inc. в Нью-Йорке, - Злоупотребление наркотическими препаратами - это болезнь, Если лекарства помогают, зачем их отвергать? Ради нашей собственной пользы или ради пользы больного?». Но пока лекарства еще разрабатываются и нет возможности помочь всем наркоманам, желающим лечиться, приходится признать, что этот вопрос остается спорным.

Маргарет Холлоуэй

Источник: "В мире науки" 1991 №05