Возникновение рака

 

Мы привыкли думать, что рак – это весьма распространенное явление. Однако если взять за точку отсчета отдельного человека, то эта болезнь окажется исключительно редкой. Человеческое существо состоит из более чем 30 триллионов клеток, в течение жизни претерпевающих миллиарды делений. Теоретически любая из них может вызвать рак, но практически этого не делает почти ни одна. Согласно теории соматических мутаций, утверждающей, что здоровая клетка становится злокачественной после того, как накопит ряд драйверных мутаций, это похоже на лотерею, где ваши шансы выиграть составляют один к десяти с четырнадцатью дополнительными нулями – столько же звезд находится в тысяче галактик размером с Млечный Путь. По мере того как число мутаций в наших клетках с годами растет, мы покупаем миллионы и миллионы билетов, но, возможно, лишь один из них сорвет джекпот.

 

Есть, однако, несколько факторов, которые увеличивают шансы на то, что такое произойдет. Один из них – воздействие канцерогенных химических веществ или радиации. Другой фактор выделили Фил Джонс и Иниго Мартинкорена, показавшие, что с возрастом наши здоровые ткани превращаются в мозаику мутировавших клеточных клонов. Единственное «попадание» в драйверный ген способно увеличить число клеток, несущих в себе ошибку, в десятки раз по сравнению с исходным состоянием, повышая шансы, что одна из этих клеток получит повторный удар, позволяющий ей переиграть своих соседей и превратиться в еще более агрессивный клон. Удар, экспансия, удар, экспансия. Дело обстоит вовсе не так, что одной клетке приходится собирать полный набор драйверных мутаций – будь оно так, шансы заболеть действительно оставались бы мизерными; раку способствует то, что каждый кластер последовательно мутировавших клеток расширяется чуть больше и чуть быстрее, чем его соседи. Что-то подобное происходило бы, если бы вы после каждого угаданного числа получали в десять раз больше лотерейных билетов, заметно увеличивая свои шансы на выигрышную комбинацию.

 

Интересующие нас процессы запускаются довольно быстро. Несколько походов на пляж спровоцируют десяток мутаций в каждой клетке кожи. Пятнадцать выкуренных сигарет способны вызвать потенциально опасную мутацию. В целом в любой пятерке ваших клеток есть, вероятно, одна, несущая в себе мутацию так называемого ракового гена. Для тех клеток, которые имеют две или три мутации, доля будет поменьше. Кроме того, где-то в вашем теле наверняка таится множество крошечных опухолей, которые уже собрали полный набор.

 

Однако следует ли слишком уж волноваться? К определенному возрасту в организме каждого из нас, наверное, уже имеются какие-то странности: об этом свидетельствуют вскрытия людей, погибших из-за несчастных случаев. Так, по крайней мере у трети женщин старше 40 лет есть крошечная опухоль в груди. Тем не менее лишь у одной из сотни в этом возрасте будет диагностирован рак, а многие из них проживут всю оставшуюся жизнь без официального диагноза. То же самое касается и рака предстательной железы, на что впервые обратили внимание еще в 1930-е годы: гораздо больше мужчин умрут с этим заболеванием, чем из-за этого заболевания. Практически каждый человек в возрасте от 50 до 70 лет обладает неразвившейся опухолью щитовидной железы, однако лишь у одного из тысячи будет диагностирован полноценный рак этого органа. В целом чуть меньше половины из нас в какой-то момент своей жизни получат онкологический диагноз.

 

В биологической «бухгалтерии» есть и другие несоответствия. Рак тонкого кишечника наблюдается редко, но зато опухоли в толстом кишечнике встречаются в 30 раз чаще, хотя эти соседние участки желудочно-кишечного тракта почти не отличаются друг от друга в биологическом плане. Если рак считать сугубо следствием накопления определенного набора мутаций в ключевых драйверных генах, то почему для рака матки или кишечника требуется десять «попаданий», для опухоли в печени достаточно четырех, а онкологическое заболевание яичников или щитовидной железы запускается всего лишь одним? Кроме того, если различные виды рака вызываются разным количеством мутаций, то можно ожидать, что некоторые из онкологических заболеваний будут в течение жизни начинаться раньше других. Так почему же шансы заболеть почти всеми видами рака остаются довольно низкими примерно до шестидесяти лет, хотя наша нормальная ткань испещрена мутациями уже к среднему возрасту?

 

Это происходит вовсе не потому, что по мере приближения к пенсии мы начинаем накапливать катастрофические генетические ошибки все быстрее и быстрее. Пусть это покажется не слишком логичным, но максимум мутаций усваивается нашим организмом при первом приливе молодости. Каждый раз, когда клетка копирует свою ДНК и делится, возникает вероятность ошибки; особенно опасно, когда подобное происходит в стволовых клетках, которые отвечают за поддержание нашего тела на протяжении всей жизни. Чрезвычайная активность клеточного деления, требующаяся организму для того, чтобы превратиться из яйцеклетки во взрослую особь, не может не ошеломлять, особенно если сравнивать ее с повседневным поддержанием нашей жизнедеятельности в течение оставшихся лет. Всего за девять месяцев будущий человек превращается из одной клетки в беспокойное и шумливое существо, состоящее из миллиардов клеток и наращивающее свой клеточный арсенал с каждой новой отметкой на дверном косяке. В действительности вы приобретаете половину мутаций семидесятилетнего старика уже к восемнадцати годам; правда, риск заболеть раком для вас будет составлять лишь один процент.

 

Кроме того, дело не только в количестве мутаций. У курильщиков гораздо больше шансов заболеть раком легкого, чем у некурящих, поскольку вдыхание субстанций, повреждающих ДНК, делает мутации в важнейших генах – драйверах рака более вероятными. Таким образом, можно ожидать, что курильщики должны заболевать раком легкого значительно раньше, чем те страдающие от него люди, которые никогда не имели этой вредной привычки. Однако, сделав такое предположение, вы ошибетесь: рак легкого в обеих группах обычно диагностируют в один и тот же период жизни – где-то после шестидесяти лет. Курение сильно влияет на то, заболеете ли вы раком легкого, но не на то, когда именно это произойдет.

Что-то не складывается.

 

Уединившись на кафедре биохимии и молекулярной генетики в кампусе Колорадского университета в Авроре, на краю Скалистых гор, профессор Джеймс Дегрегори работал над теорией, объясняющей внутренние несостыковки того явления, которое он называет «адаптивным онкогенезом». По его мнению, жизнь (по крайней мере в плане риска развития рака) не является линейной прогрессией, разворачивающейся от колыбели к могиле. Если посмотреть на статистику, шансы умереть от болезни в любом возрасте от 18 до 36 лет примерно одинаковы. А вот затем дела идут под горку, и с каждым новым десятилетием процесс лишь ускоряется. Многие ученые сосредоточиваются на завершающей части этого пути – их интересует, почему мы чаще заболеваем раком в зрелом возрасте, – но у Дегрегори большее любопытство вызывает вопрос о том, почему у нас гораздо меньше шансов обзавестись онкологическим заболеванием, пока мы молоды.

 

На протяжении многих тысячелетий истории человечества эволюция формировала нашу биологию таким образом, чтобы поддерживать нас живыми до тех пор, пока это целесообразно, но не дольше. Половая зрелость всегда важнее долголетия: с точки зрения эволюции приоритетное значение имеет успешное воспроизводство. За тысячи лет наш вид эволюционно приучался поддерживать здоровье и подавлять развитие рака в течение детства, юношества и раннего среднего возраста. Древние люди с генетическими изменениями, делающими их подверженными раку еще до того, как они вырастят детей, не имели шансов передавать свои бесполезные гены следующему поколению. Так складывалась популяция, которая до завершения репродуктивного возраста не знает особых проблем со здоровьем.

 

Если же взглянуть на дело с другой стороны, то можно констатировать, что резкий рост заболеваемости раком после 60 лет предполагает, что, как бы мы ни любили своих бабушек и дедушек и как бы мы ни ценили их помощь в уходе за нашими детьми, естественный отбор установил для их биологии своеобразный «срок годности». Теория Дегрегори объясняет, каким образом этот временной лимит соблюдается на клеточном уровне. Опираясь на вековую теорию эволюции, он переносит внимание с крупномасштабных адаптаций видов, появлявшихся по мере их распространения по планете, на эволюцию раковых клеток в мире тела.

 

Прежде чем мы углубимся в дебри адаптивного онкогенеза, необходимо напомнить о нескольких ключевых постулатах, которые связаны с идеей эволюции путем естественного отбора. Во-первых, вы должны воспроизводиться, иначе вы не сможете передать свои гены. Во-вторых, любая популяция организмов – от клеток до уток, от кошек до блошек, от цветка до барсука – будет содержать особей с различной генетикой. В каждой из них окажется множество таких генетических вариаций, которые, почти никак не сказываясь на репродуктивных шансах, будут то появляться, то исчезать. Это явление называется дрейфом генов или нейтральной эволюцией в пределах популяции.

 

Иногда изменения бывают благотворными. Например, гепард с генетической вариацией, которая позволяет ему бегать немного быстрее, чем бегают его собратья, с большей вероятностью прикончит добычу и захватит ее основную долю. Больше пищи – больше здоровья и больше плодовитости: следовательно, для особи повышается вероятность обретения партнера для спаривания и передачи своих «прытких» генов дальше. Со временем все большее число представителей популяции станет обладать генетическим набором, обеспечивающим повышенную прыткость: таков пример положительного (или очищающего) отбора. И напротив, генетические вариации, мешающие охоте или другой деятельности, способствующей успешному размножению, как правило, выпалываются: они подвергаются негативному отбору, не передаваясь по наследству.

 

Наконец, разговор о естественном отборе – это не про гены и не про мутации как таковые. Речь идет лишь о том, насколько хорошо те или иные генетические вариации позволяют организму выживать и воспроизводиться в его среде обитания, т. е. о приспосабливаемости. Новые генетические модификации возникают постоянно – либо из-за биохимических проблем внутри клеток, либо же в силу внешнего воздействия повреждающих ДНК факторов типа химических субстанций и радиации. В основном подобные модификации будут нейтральными или отрицательными. Очень редко они окажутся положительными, причем, станут ли они таковыми, зависит исключительно от окружающей среды. Естественный отбор иногда ошибочно именуют «выживанием наиболее приспособленных», подразумевая под этим то, что организмы, которые крупнее, сильнее или еще как-то совершеннее своих собратьев, обязательно преуспеют. Однако на самом деле правильно говорить о выживании не носителей тех или иных качеств, а самих этих качеств – о сохранении «наилучшей приспосабливаемости».

 

Важно подчеркнуть, что до тех пор, пока окружающая среда остается неизменной, селективное давление в пользу каких-либо радикальных физических изменений полностью отсутствует. Вспомните о так называемых «живых ископаемых», подобных нынешним крабам-мечехвостам, которые кажутся неотличимыми от своих предков, рыскавших по морям 450 млн лет назад. В генетическом плане, разумеется, под «капотом» что-то «подкручивали», но эти существа настолько хорошо адаптированы к своему образу жизни, что любые серьезные изменения, скорее всего, пагубно скажутся на их приспособленности и вряд ли распространятся в популяции. Естественный отбор «отточил» меченосца столь идеальным образом, что для улучшения той кондиции «в самый раз», на которую ушло полмиллиарда лет, потребовались бы какие-то совершенно невообразимые мутационные новшества. Используя лексику эволюции, описанный случай можно назвать «пиковой приспосабливаемостью» – или, проще говоря, здесь очень уместно правило «не надо чинить то, что не сломалось».

 

Дефиниция приспосабливаемости для конкретного организма полностью зависит от среды, в которой он обитает. Слепые пещерные рыбы не живут долго в ярко освещенных открытых водах, но зато они прекрасно себя чувствуют в темных пещерах, которых стараются избегать зрячие морские хищники. Белые медведи в меховых шубах прекрасно приспособлены к жизни, охоте и размножению в ледяной Арктике, но, когда вокруг них становится теплее, им приходится бороться за выживание. Эволюция наиболее заметна в те периоды, когда окружающая среда меняется, а быстрые перемены в условиях жизни приводят к скорому отбору (или скорому вымиранию).

 

Согласно гипотезе адаптивного онкогенеза, мы можем разобраться в возникновении рака, опираясь на те же самые принципы. За сотни тысяч лет стволовые клетки в органах человеческого тела сделались в высшей степени адаптированными к конкретному биологическому ландшафту, будь то гладкие и плоские участки кожи, быстрые потоки крови в кровеносной системе, губчатое легкое или волнообразный кишечник. Эволюция, и это важно подчеркнуть, позаботилась о том, чтобы приспособленность клеток была максимальной именно в энергичной и цветущей среде молодого тела. Подобно крабу-мечехвосту, физически не менявшемуся благодаря тому, что он идеально приспособлен к существованию на песчаных берегах, человеческие стволовые клетки тяготеют к поддержанию статус-кво в наших тканях до тех пор, пока их молодая среда остается неизменной.

 

Пока мы идем по жизни, клетки собирают собственные уникальные коллекции мутаций, творя мозаику генетического разнообразия, выступающего в качестве «топлива» для естественного отбора. Поскольку стволовые клетки идеально приспособлены к жизни в молодых тканях, большая часть мутаций будет, вероятно, сказываться на приспосабливаемости нейтрально или отрицательно, а поврежденные клетки будут вынуждены либо воспроизводиться медленнее своих здоровых соседей, либо вообще сдаваться и умирать. Изредка, впрочем, может появляться какая-нибудь полезная мутация, которая даст клетке небольшое преимущество перед соседями, позволив ей размножаться чуть быстрее и тем самым расширить свой ареал, – такое изменение, кстати, станет сигналом, что сделан шаг к образованию опухоли, – но эти мутантные клетки должны обладать наивысшей степенью приспособленности, чтобы конкурировать с молодыми стволовыми клетками на их домашней территории. Мы знаем, что такое все же иногда происходит, поскольку у людей обнаруживают рак и в 20, и в 30, и в 40, и в 50 лет, но подобные случаи чаще всего связаны с наследованием поврежденного гена, который передвигает каждую клетку организма на шаг ближе к заболеванию.

 

Когда мы становимся старше, картина начинает меняться. Вступая в пятый десяток, я остро чувствую, что все начинает разваливаться. Причем разговор не только о седых волосах, обвисшей груди и растущем беспокойстве относительно того, можно ли мне до сих пор носить короткую юбку. Я говорю о том, что происходит с возрастом на клеточном уровне. Мы, если повезет, живем в своих телах восемь десятилетий или даже дольше, и, разумеется, со временем они неизбежно начинают выглядеть немного потрепанными.

 

По мере того как продолжается жизнь, наши ткани и органы накапливают повреждения. Несмотря на все усилия клеточных «ремонтных бригад», в теле множатся мутации, которые меняют молекулярный состав и поведение клеток, а также преобразуют среду, в которой они живут. Эти изменения не только увеличивают вероятность чреватых возникновением рака сбоев в ключевых драйверных генах. Они также влияют на все прочие гены, которые важны для нормального функционирования и восстановления клеток, нарушая передачу клеточных сигналов, вмешиваясь в работу молекулярной «липучки», которая удерживает клетки вместе, меняя уровень гормонов и вообще генерируя беспорядок.

 

Стандартные процессы поддержания жизни в клетке с возрастом постепенно угасают, особенно после того, как мы проживаем свои лучшие репродуктивные годы. Например, клетки молодой кожи плотно соединены друг с другом, что, во-первых, предотвращает переход потенциальных опухолей в режим захвата, а во-вторых, ведет к уничтожению больных клеток. Однако связи в наших тканях со временем ослабевают, что облегчает перемещение этих клеток по мере зарождения и экспансии рака. Канцерогены, подобные табачному дыму и ультрафиолетовому излучению, не только повреждают ДНК, но и разрушают эластичные, гибкие молекулы коллагена, которые связывают клетки вместе, создавая для них новые возможности сбиться с истинного пути.

 

Постепенная деградация, сопровождающая старение, распространяется даже на то, как наши гены упаковываются и используются. ДНК в молодых клетках аккуратно упакована, плотно обернута вокруг шаровидных белков, называемых гистонами, которые помечены различными молекулярными метками, участвующими в контроле генной активности (последние известны как эпигенетические модификации). В стареющих клетках этот порядок начинает сбиваться. Спирали ДНК раскручиваются, модификации нарушаются, повышая шансы того, что гены будут активироваться и прекращать свою работу в те моменты и в тех местах, когда и где делать это не нужно. С возрастом даже на уровне генома все становится немного дряблым.

 

Один из самых важных признаков старения – это не седые волосы, морщины или мешковатые хромосомы, а воспаления. В 1863 году немецкий патолог Рудольф Вирхов заметил скопления лейкоцитов – разновидности иммунных клеток – между раковыми клетками в опухоли, что позволило ему предположить, что рак возникает в результате «постоянного раздражения», которое активирует иммунную защиту организма. Его идею высмеяли как полную чушь, не придав ей значения: тогда на первый план выходило направление мысли, которое в конечном счете переросло в теорию соматических мутаций. Более полутора веков спустя исследователи приходят к выводу, что Вирхов, возможно, был в чем-то прав.

 

Воспаление – наиболее очевидное проявление работы иммунной системы. Практически каждый из нас в какой-то момент столкнется с острым воспалением, которое будут сопровождать пульсирующее горячее покраснение, отек, неприятные выделения из очага попадания инфекции или места нанесения раны. Острое воспаление представляет собой спасительную активацию биологических процессов, мобилизующих кавалерию иммунных клеток для отпора вторгшимся микробам или инфицированным клеткам и увеличивающих приток крови и питательных веществ, необходимых для восстановления. Однако мы не столь явно ощущаем хроническое воспаление, медленный и тлеющий иммунный ответ, сохраняющийся месяцами или даже годами, который ассоциируется с различными заболеваниями – от болезней сердца и сахарного диабета до, как вы уже догадались, рака.

 

Хроническое воспаление может быть вызвано возобновляющимися инфекциями, длительным воздействием раздражающих химических веществ, а также аутоиммунными заболеваниями, в ходе которых иммунная система начинает атаковать здоровые ткани. Наряду с этим у него имеются и более приземленные причины, важнейшей из которых выступает неизбежность нашего старения. С возрастом интенсивность хронических воспалений в наших тканях возрастает. Таков неизбежный сопутствующий ущерб, усугубляемый идущими внутри наших клеток биохимическими процессами, постепенным накоплением в организме вредных химических веществ, перенесенными на протяжении жизни инфекциями и недугами, общим ухудшением нашего состояния со временем. Это может быть связано и со снижением уровня половых гормонов, эстрогена и тестостерона, которые помогают сдерживать воспаление в молодости. Как и следовало ожидать, курение выступает серьезной причиной воспалительного поражения легких и подавления противовоспалительных реакций организма. Наконец, еще одним фактором риска здесь оказывается избыточный вес: отнюдь не оставаясь инертными, жировые отложения производят множество молекул, стимулирующих хроническое воспаление.

 

Еще одной потенциальной, но малоизученной причиной хронического воспаления остается стресс. Представление о том, что стресс вызывает рак, пользуется широкой популярностью, однако большинство исследований не подтверждают наличие связи между стрессовыми событиями, подобными утрате близких или разводу, с повышенным риском возникновения рака. Тем не менее не исключена связь рака с долгосрочными хроническими стрессами, обусловленными финансовой необеспеченностью или плохими жилищными условиями, с которыми чаще сталкиваются социально незащищенные люди. Неравенство в поддержании здоровья – хорошо известная проблема: люди, находящиеся на нижних ступенях социально-экономической лестницы, с большей вероятностью заболевают или умирают молодыми, причем среди поражающих их недугов есть и рак. Как правило, за этим стоят обычные «подозреваемые» – плохое питание, ожирение, курение, употребление алкоголя, однако перечисленные факторы не дают всей полноты картины.

 

В ходе исследования с участием более 8000 человек из разных социальных слоев ученые из британского Эссекского университета тщательно фиксировали содержание в крови двух молекул, связанных с длительным воспалением и количественно увеличивающихся при стрессе. Из их подсчетов следовало, что уровень концентрации этих веществ резко повышается у людей, доживших до 30 лет и имеющих низкие доходы, достигая пиковых значений в среднем возрасте. Позже разрыв между богатыми и бедными снова сокращается, свидетельствуя о том, что в старости воспалительные эффекты проявляются у всех, независимо от того, насколько человек обеспечен.

 

Конечно, монополией на стресс не располагает ни одна социальная группа, однако выкладки, полученные командой из Эссекса, демонстрируют повышенную предрасположенность к хроническим воспалениям в расцвете сил у людей, которые испытывают стресс из-за долгов, некачественного жилья и многого другого, что приходит с нехваткой денег. Недостаток сна вплетает еще одну нить в этот гордиев узел: дурной сон связан с повышенной степенью хронического воспаления и идет рука об руку с тревогой, стрессом и плохими условиями жизни. Иначе говоря, риск обзавестись раком – это проблема как социальная, так и биологическая, безотлагательно требующая дополнительного изучения.

 

Впрочем, какой бы ни была причина хронического воспаления (в каждом индивидуальном случае она, вероятно, остается комплексной), оно, безусловно, нарушает клеточное спокойствие в наших тканях, создавая среду, в которой мутировавшие клетки чувствуют себя гораздо увереннее. Подтверждая это соображение, Дегрегори и его команда провели несколько хитроумных экспериментов с мышами. В ходе этих опытов геном зверьков модифицировался таким образом, что они превращались в носителей той же драйверной мутации, которая отличает некурящих людей с раком легкого.

 

Включите мутацию у молодых мышей или мышей среднего возраста, и ничего особенного не произойдет. Многие клетки легких содержат дефектный ген, но лишь небольшая часть из них создает небольшие предраковые образования, называемые аденомами. Но если вы сделаете то же самое со старыми мышами, то их легкие начнут заполняться аденомами, любая из которых способна перейти в рак. Большое значение имеет добавление второго гена, кодирующего мощный противовоспалительный белок: оно возвращает количество аденом у пожилых мышей к уровню молодых. Более того, после этой процедуры даже престарелые животные начинают выглядеть более энергичными и подтянутыми, что также подчеркивает связь между воспалением и старением.

 

Имеются многочисленные доказательства того, что хроническое воспаление меняет общее состояние организма и стимулирует развитие рака. Вместе с тем этот эффект неоднозначен: некоторые воспалительные процессы действительно делают рак более вероятным – среди них, например, гепатит и болезнь Крона, в то время как другие, подобные воспалительной астме, на риске развития рака легкого никак не сказываются.

 

Масштабные испытания аспирина, самого старого из противовоспалительных препаратов, показали, что его постоянное использование на протяжении десяти лет и более способно снизить риск появления опухолей кишечника и других видов рака. К сожалению, несмотря на его дешевизну и доступность, ежедневный прием аспирина имеет потенциально смертельные побочные эффекты, включая желудочные кровотечения и инсульты, поэтому не стоит регулярно употреблять его, не посоветовавшись с врачом.

 

Конечно, полностью избавиться от воспалений невозможно. Острые случаи вообще жизненно важны для выздоровления: было бы довольно глупо, заблокировав все воспалительные пути в надежде предотвратить рак, после этого умереть от инфекции, полученной из-за ссадины на колене. Тем не менее поиск безопасных способов предотвращения или хотя бы приглушения тлеющего огня хронического воспаления без подрыва иммунного ответа может принести пользу в удержании раковых клеток под контролем.

 

Старение и воспаление, которые корректируют механизмы естественного отбора, являются не единственными факторами, способствующими развитию рака. Такие методы лечения, как хирургическое вмешательство, лучевая терапия и химиотерапия, наносят значительный ущерб тканям внутри опухоли и вокруг нее, создавая постапокалиптичный мир, где привычные законы уже не работают. Разработка методов лечения, которые помогали бы восстанавливать микросреду после лечения онкологических заболеваний, способна снизить вероятность того, что какие-то блуждающие раковые клетки найдут для себя подходящую поврежденную нишу и снова начнут в ней расти. Исследования, проведенные на мышах, показали, что даже такая простая процедура, как введение противовоспалительных препаратов после операции по удалению рака молочной железы, способна существенно снизить вероятность рецидива. Это можно считать важным результатом, заслуживающим более подробного изучения.

 

Если вернуться к упоминавшейся выше идее «сообщества клеток», то среду внутри молодого организма можно изобразить в виде высокоупорядоченной и жестко контролируемой цивилизации. Молекулярные улицы содержатся в чистоте и порядке, каждая клетка знает свое дело и свое место в мире, а иммунная система устраняет всех нарушителей. Воспроизводятся лишь стволовые клетки, создающие по мере необходимости новые клетки, в то время как остальные бездействуют, активизируясь лишь в чрезвычайных случаях, например при травме. Дефектные и поврежденные клетки умирают (апоптоз), а старые клетки, которые больше не нужны, спокойно дремлют на крыльце в креслах-качалках – разумеется, речь идет о биологическом эквиваленте этих удобств, – наблюдая за происходящим вокруг и занимаясь своими делами (старение).

 

Стабилизирующее и сдерживающее влияние молодой ткани должно быть невероятно мощным, учитывая, что даже тот вред, который наносится клеткам курением, не способен слишком резко ускорить развитие рака. Но, к сожалению, ничто не вечно. Если молодая ткань похожа на строго упорядоченное сообщество, в котором не допускаются неуместное поведение или инакомыслие, то внутренний мир более старого тела можно уподобить поселению, живущему вольготной и расслабленной жизнью, где каждый ведет себя так, как ему нравится. Как и в любом другом случае эволюции в природном мире, с изменением среды меняется и давление естественного отбора.

 

Открытие удивительно большого числа мутаций, которые считаются возбудителями рака у людей молодого и среднего возраста, говорит о том, что генетические повреждения будут появляться всегда, от колыбели до могилы. Хотя потенциально злокачественные мутантные клетки не могут конкурировать со здоровыми клетками в упорядоченной среде молодого тела, их генетические странности наделяют их приспособленческими преимуществами в не столь упорядоченных старых тканях. Организованное сообщество подходит законопослушным молодым клеткам, но зато странные, старые, мутировавшие клетки гораздо лучше чувствуют себя в таком же, как и они сами, странном, старом, мутировавшем мире. То, что в молодой среде может выглядеть как антисоциальное поведение, становится дозволенным и даже поощряемым, когда правила, управляющие нашими клеточными сообществами, начинают рушиться, создавая почву для появления и процветания раковых клеток-«мошенниц».

 

Идея о том, что внутренняя среда организма способна сдерживать возникновение рака, возникла уже в 1970-е годы, когда эмбриологи Беатрис Минц и Карл Ильмензее обнаружили, что при смешении в эмбрионе мыши здоровых стволовых клеток с раковыми клетками последние можно заставить вернуться в строй и включиться в нормальное развитие – вплоть до превращения в яйцеклетки и сперматозоиды, из которых вырастает совершенно здоровое потомство.

 

Спустя пару десятилетий клеточный биолог Мина Бисселл, выдающаяся американская исследовательница иранского происхождения, продемонстрировала, что клетки опухоли груди сдаются и приходят в норму, когда их помещают в компанию хорошо функционирующих здоровых клеток, возвращаясь, однако, в свое злокачественное состояние, как только угнетающая их среда устраняется. Иначе говоря, хорошие клетки, попадая в плохую компанию, портятся, а здоровые клетки, оказавшись в ткани, обработанной канцерогенным химикатом, делаются больными. Однако эти результаты, как и вытекающее из них представление о том, что рак возникает из-за распада клеточного сообщества, а не из-за накопления конкретных мутаций, были почти забыты в ходе лихорадочной кампании, проходившей под лозунгом «Найти все гены!».

 

Проще говоря, рак начинается вовсе не в тот момент, когда клетка, накопив определенное число мутаций, приступает к бесконтрольному росту. Он начинается тогда, когда в клетке возникают неисправности, которые позволяют ей, пренебрегая типовыми правилами многоклеточности, становиться более приспособленной, чем соседи, и вытеснять их. Согласно лаконичной формулировке клеточного биолога Гарри Рубина, «рак является результатом необратимого процесса, по мере которого организм начинает отставать в своих неустанных усилиях по поддержанию порядка».

 

Некоторые клетки достигают сверхприспособленности за счет генетических изменений, в то время как на других она сваливается «просто так». С одной стороны, какая-то особо зловредная комбинация мутаций может наделить клетки мощным приспособленческим преимуществом перед соседями, причем как в молодой, так и в старой ткани. С другой стороны, какая-нибудь группа нескладных клеток может внезапно обнаружить, что она стала самой приспособленной во всей округе, поскольку все остальные функционируют еще хуже: трехногая лошадь едва ли выиграет гонку, состязаясь с четвероногими конями, но зато окажется выдающимся фаворитом среди двуногих кляч. Именно поэтому случается так, что неуправляемые клетки, которые лучше всего приспособлены к ветхой среде старения, выживают и размножаются лучше других, а потом превращаются в опухоль.

 

Кстати, стоит помнить, что по большей части исследования рака у животных проводились на молодых самцах мышей. Надеюсь, теперь вам понятно, почему это плохая идея; возможно, как раз по этой причине многообещающие лекарства от рака столь часто проваливаются при проведении клинических испытаний. И дело не только в том, что у мышей совершенно иная жизненная стратегия, чем у людей, поскольку они живут быстро и умирают рано. Гораздо серьезнее то, что молодые и энергичные животные едва ли могут предложить что-то стоящее для стареющих тканей пожилых людей, страдающих от рака.

 

Сказанное в какой-то мере объясняет, почему мы так хорошо лечим рак у мышей, но не способны добиться тех же результатов, когда пытаемся применить наши блестящие идеи к людям. Вместо того чтобы тестировать каждое перспективное лекарство на двух разных видах животных, как того требуют современные стандарты (сначала это грызуны, а потом негрызуны – собаки, приматы или свиньи), регулирующим агентствам стоило бы отдельно запрашивать данные по молодым и старым животным.

 

Если рассматривать возникновение рака в пожилом возрасте как неотъемлемую составляющую эволюционной истории нашего вида – как элемент адаптации, призванной помочь нам спокойно пройти репродуктивный период и лишь чуть-чуть шагнуть дальше, то это также предполагает, что продолжительности человеческой жизни положен жесткий предел. Но нам весьма трудно согласиться с этим. Эта тема горячо обсуждается в исследованиях старения: одни утверждают, что длительность жизни человека должна достигать 120 лет, а другие считают, что фундаментального биологического предела жизни вообще не существует. На этой почве возникла даже целая индустрия долголетия, продвигающая идею о том, что первый ребенок, который доживет до 500 или 1000 лет, возможно, уже родился.

 

Любопытно, что исследование пожилых людей в американском штате Юта показало, что, хотя риск развития рака у них увеличивался до 90 лет, у тех стариков, кому посчастливилось прожить дольше, он начинал снижаться. Этому необычному факту нет четкого объяснения, хотя он может быть результатом того, что с возрастом клетки делятся медленнее. Возможно, к тому времени, как вы вступите в свой десятый десяток, ваши стволовые клетки будут делиться столь неторопливо, что вырасти в агрессивную опухоль им просто будет не под силу – даже если они вдруг приобретут мутации, позволяющие это сделать.

 

Лично я полагаю, что существенное расширение предела человеческой жизни потребует преодоления грандиозных эволюционных сдержек и ограничений. Если женщины продолжат рожать детей все позже и позже, то мы, в принципе, сможем начать смещение всей своей репродуктивной жизни в сторону более длительной фертильности и, соответственно, большего долголетия. Однако эволюция человека есть сложное взаимодействие между генетикой и окружающей средой, которое оперирует интервалами в десятки тысяч лет, поэтому почувствовать ее ход нелегко. Если с миром не случится чего-то невероятного, что вдруг подвергнет его мощному выборочному давлению (привет, изменение климата!), то я буду очень удивлена, узнав, что в ближайшее время мы совершим скачок к 500-летней продолжительности жизни.

 

Мне нравится читать размышления некоторых трансгуманистов, которые утверждают, что существует простой поэтапный план достижения бессмертия. Первым в их списке идет тривиальный вопрос – преодоление рака, которое зачастую рассматривается как сложная, но решаемая инженерная задача. Однако если я что-нибудь и поняла в биологии за те годы, пока ее изучаю, так это то, что она есть материя гораздо более гибкая и непредсказуемая, чем способен себе представить любой инженер.

 

Нравится нам это или нет, но люди обладают встроенным сроком годности. Мы эволюционировали так, чтобы поддерживать наши ткани в хорошем состоянии в течение лишь ограниченного срока, после чего все начинает идти наперекосяк, а власть переходит в руки злых сил – подобно тому как в опустившийся и деградировавший город переезжают бандиты. Очевидным решением проблемы было бы вечное восстановление и омоложение наших тканей, поддерживающее молодую среду, которая благоприятна для здоровых клеток и препятствует их дурному поведению. Это биологический эквивалент «политики разбитых окон», проводившейся в свое время в Нью-Йорке и опиравшейся на суровые законы, которые восстанавливают порядок и поощряют гражданственность. Если бы мы могли остановить скольжение к дряхлости или даже обратить вспять постепенное ветшание наших тканей с возрастом, то появился бы шанс и на резкое снижение заболеваемости раком – причем не исключено, что мы даже выглядеть будем моложе.

 

 

Поговорим немного об онкологических заболеваниях у детей. Мало что огорчает нас больше, чем детский рак. Мы, в принципе, готовы смириться с идеей о том, что нас даже после долгой и счастливой жизни будут ждать старость и смерть, однако малыш, живот которого раздулся из-за опухоли почек, или школьник, готовящийся к экзаменам и одновременно борющийся с лейкозом, заставляют думать о горькой несправедливости жизни. Подобные картины никак не вписываются в представления о том, что рак возникает из-за мутировавших клеток, вырывающихся из-под контроля по мере ветшания человеческих тканей. И действительно, детские раковые заболевания принципиально отличаются от взрослых опухолей.

 

Работая над своей докторской диссертацией, я провела бесчисленные часы, изучая с помощью микроскопа зарождение новой жизни. Меня интересовали зародыши мышей, экспоненциально проходящие самые ранние стадии развития. Одна. Две. Четыре. Восемь. Шестнадцать… В какой-то момент я сбивалась со счета, а крошечный клеточный клубок между тем начинал преобразовываться в полую сферу с миниатюрным скоплением почти невидимых стволовых клеток, прячущихся где-то внутри. Если пересадить этот микроскопический футбольный мяч обратно в самку мыши, то он прикрепится к матке. Внешние клетки начнут формировать плаценту, а стволовые клетки продолжат множиться в числе и разделяться по функциям, превращаясь в то, что в конечном итоге родится в виде пищащего розового детеныша. Хотя всех эмбрионов, которые я видела, и счесть невозможно, меня всегда поражала способность этой крошечной горстки почти волшебных клеток производить все ткани тела животного – от усов на подрагивающем носу до кончика извивающегося хвоста.

 

Детские раковые заболевания возникают из-за нарушений нормального процесса развития. Солидные раковые образования вроде опухоли Вильмса (тип рака почки) или нейробластомы (рак нервных клеток) появляются по причине того, что клетки словно «застревают» на определенном этапе своего развития, продолжая безостановочно воспроизводиться, вместо того чтобы специализироваться и обосновываться там, где должно. Каждый тип опухоли появляется в определенном месте или в определенном типе клеток в определенное время – с характерным набором мутаций, обусловленным препятствиями, которые возникли по ходу развития. Так, лейкоз у детей, по-видимому, является следствием двух «попаданий», первым из которых оказывается наследственная генетическая мутация, а вторым – заражение инфекциями в первые несколько лет жизни.

 

Детские раковые заболевания, к счастью, встречаются редко, а шансы на излечение многих видов сейчас довольно высоки. Обратной стороной успеха стало то, что все больше и больше детей вынуждены десятилетиями жить с долгосрочными побочными эффектами от лечения, которые могут включать в себя бесплодие, потерю слуха, проблемы с памятью и многое другое. 

 

Разумеется, очень трудно переубеждать исследователей и фармацевтические компании, заставляя их отвлечься от многомиллионного и многообещающего рынка взрослых пациентов и проявить интерес к относительно небольшой группе маленьких больных. В этой сфере между тем есть чем заниматься – как в плане противодействия тем видам рака, против которых пока нет эффективного лечения, так и в плане смягчения уже имеющихся методик и превращения их в более щадящие.

 

 

Где-то в больничной морозильной камере в Восточном Лондоне хранятся остатки молочных желез моей подруги Дезире, которая ждет появления какого-нибудь аспиранта, готового исследовать необычную мутацию BRCA2 в ее семье. Генетический тест уже показал, что она с рождения унаследовала одну копию дефектного гена, ответственного за рак молочной железы, от которого страдали ее мать, бабушка, большинство сестер бабушки и их многочисленные дочери. Однако к тому моменту, когда она задумалась о записи на профилактическую двойную мастэктомию, было уже слишком поздно.

 

Дезире была частью сплоченной команды, с которой я работала в Cancer Research UK. Мы были рядом, когда она проходила диагностику, лечилась и выздоравливала; для меня это стало отрезвляющим опытом. Тем не менее наша компания все же купила ей одну из тех пластиковых клоунских шляп с искусственными волосами, желая хотя бы понарошку заменить ее исчезнувшие локоны, – мы были ужасными людьми, которые не знали, как сказать дорогой для нас женщине, что мы любим ее и беспокоимся о ней.

 

Когда я недавно встретилась с Дезире, она напомнила об одной из самых любопытных и вечных загадок этой болезни. Каждая клетка ее тела несет в себе сломанную копию гена BRCA2, который, как было сказано выше, она унаследовала от своей мамы. Кроме того, из всех триллионов клеток в ее теле большая часть случайно получила повреждение функциональной резервной копии BRCA2, которую она получила от отца. Во всех этих клетках, пострадавших от двух «попаданий» сразу, были испорчены инструменты восстановления ДНК. Так почему опухоль поразила лишь одну ее грудь – и больше ничего? Ее ситуация, впрочем, весьма типична. Диапазон раковых заболеваний, которые, как правило, возникают у людей с наследственными мутациями BRCA1 или BRCA2, крайне узок. Для женщин это опухоли в груди и в яичниках, для мужчин рак простаты и тоже рак молочной железы, хотя гораздо реже. Иногда у представителей обоих полов встречаются рак поджелудочной железы и опухоли головного мозга. При этом интересно, что в плане риска заболеть раком легкого, кишечника или чего-то еще эти необычные люди не отличаются от остальных.

 

Есть и другие странности. Семьи с наследуемыми ошибками в гене APC страдают от заболевания, при котором в кишечнике появляются тысячи крошечных бугорков, и каждый из них, если им не заниматься, способен перерасти в опухоль. У членов таких семей фиксируется также повышенная вероятность возникновения рака печени и щитовидной железы – но на этом все. Рассматривая население в целом, мы не понимаем, почему раку легкого сопутствуют ошибки в генах EGFR или ALK, в то время как при меланоме повреждается ген BRAF. Почему, наконец, опухоли молочной и предстательной желез широко распространены, а случаи рака сердца исключительно редки? Мы и этого не знаем.

 

По-видимому, самое достоверное объяснение придет из понимания того, каким образом все ткани организма в конечном итоге становятся такими разными. Все наши клетки содержат один и тот же набор из 20 000 генов, но не все они работают в постоянном режиме. Скажем, клетка печени должна активировать подмножество генов, которые выполняют специфические именно для этого органа функции – например, вырабатывают пищеварительные ферменты и тому подобное, но при этом остальные ее «ненужные» гены не работают. Или возьмем клетку мозга: она должна запускать все программы по производству нейромедиаторов, но никогда не подключается к созданию мышц.

 

Эти закономерности являются конечным результатом длинной серии решений, которые принимаются на пути от отдельной клетки к эмбриону и от ребенка к взрослому, когда клетки воспроизводятся, мигрируют, специализируются, реагируют на сигналы окружающих их других клеток. Возможно, некоторые из этих путей и развилок делают более вероятными конкретные мутации, а не какие-то другие или же создают для клеток лазейки, позволяющие нарушать правила их биологического сообщества.

 

Затем возникает вопрос о том, как клетки располагаются в каждой ткани. Примечательно то, что большинство раковых заболеваний начинается на выстилке протоков и трубок – т. е. в тех местах, где у них имеется пространство для экспансии, например в протоках молочной или предстательной железы, разветвляющихся трубках легких или «канализационной трубе» кишечника. В более плотно упакованных тканях, подобных поджелудочной железе или мозгу, рак возникает гораздо реже. Другим важным фактором оказывается темп замещения клеток. Клетки кишечника просуществуют всего несколько дней, прежде чем они попадут в полость этого органа и будут выведены наружу, но это означает, что в нем должен существовать большой пул стволовых клеток, любая из которых при определенных условиях может стать злокачественной.

 

Ежедневное выведение миллионов клеток в унитаз следует признать довольно хорошей стратегией профилактики рака – ведь если в вашем теле нет взбунтовавшейся клетки, то опухоль из нее и не вырастет, однако этот подход едва ли является безупречным. Рак кишечника по-прежнему остается одним из самых распространенных видов опухолей во многих частях мира. В сердце же, напротив, очень мало стволовых клеток, и у них ограниченная способность воспроизведения. Это хорошо в смысле минимизации риска сердечного рака почти до нуля, но плохо в плане устранения последствий сердечного приступа.

Скорость обновления клеток, вероятно, влияет также и на то, сколько усилий той или иной ткани приходится прилагать к устранению ошибок, возникающих в ДНК: на клетку, которой отпущено всего несколько дней, тратиться не слишком рационально, но вот если она задержится в организме на несколько лет, то тогда скрупулезное исправление дефектов имеет смысл. Удивительно, но растения, как представляется, исходят из той же логики, накапливая больше мутаций в недолговечных лепестках, а не в более долгоживущих листьях и стеблях. А африканские карпозубые рыбы, которые живут всего год, с радостью накапливают огромное количество мутаций в своей ДНК.

 

Другим объяснением может служить голое невезение. В 2015 году математик Кристиан Томазетти и легендарный онкогенетик Берт Фогельштейн из Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса в Балтиморе опубликовали статью, которая произвела, мягко выражаясь, некоторый переполох. Пара ученых задавалась вопросом, почему некоторые части тела, клетки которых постоянно обновляются, такие как кишечник или кожа, с гораздо большей вероятностью генерируют опухоли, чем, скажем, мозг или мышцы. Для того чтобы найти ответ, они сопоставили пропорции опухолей, возникших в более чем тридцати различных частях тела у американских онкобольных, с данными о количестве стволовых клеток в каждом органе и скорости их деления. Вывод же заключался в том, что две трети вариации, описывающей частоту возникновения рака в разных тканях, объясняются исключительно «невезением» – случайным сбоем в основных процессах пролиферации внутри клетки, подобным ошибкам при копировании или восстановлении ДНК. Лишь третья часть отклоняющейся вариации, согласно подсчетам ученых, приходилась на факторы окружающей среды, образа жизни, наследования генетических дефектов. Проще говоря, чем больше клеток воспроизводится в определенной ткани, тем выше вероятность того, что дела пойдут не так и возникнет рак.

 

Важно подчеркнуть, что речь здесь идет о частях тела, но не о людях. В статье вовсе не утверждается, будто две трети случаев рака являются результатом невезения: такое толкование полученных данных широко распространено, но абсолютно неверно. Скорее, специалисты лишь предположили, что унаследованные мутации или внешние факторы типа токсичных веществ играют относительно малую роль в определении того, насколько предрасположенным к раку будет тот или иной орган, – в сопоставлении с гораздо более сильным влиянием неизбежных и стандартных жизненных процессов.

 

Упрощая, можно сказать, что ткани, наполненные стволовыми клетками, которые в придачу и быстро воспроизводятся, с большей вероятностью окажутся местом возникновения опухоли, нежели ткани с более медленным клеточным обновлением, поскольку чем активнее клетка делится, тем выше вероятность сбоя. Добавление факторов среды, образа жизни, наследственности почти не сказывается на параметрах риска, так как в основе всего все-таки скорость мутаций, предопределяемая интенсивностью этого клеточного потока.

 

Но есть несколько примечательных исключений, противоречащих данным, которые собрали Томазетти и Фогельштейн: они касаются того влияния, которое оказывается курением на рак легкого, папилломой человека на рак головы и шеи, гепатитом C на рак печени. Сюда же следует отнести и два вида рака кишечника, которые прочно связаны с наследственными генетическими дефектами. Причем в свете все того же массива информации оказывалось, что развитие меланомы не коррелировало с какими-то внешними причинами, что весьма любопытно, учитывая, что Майк Стрэттон и его команда при подобных заболеваниях кожи находят «отпечатки» ультрафиолетового излучения по всей ДНК.

 

Игнорируя научные тонкости, новостное освещение этой работы сопровождалось заголовками типа «Две трети случаев рака у взрослых обусловлены прежде всего невезением, а не генетикой» или «Большая часть онкологических заболеваний определяется случаем». Что еще хуже, эта история разошлась в новогодние праздники – в те дни, когда многие люди выбрасывают пустые бутылки и готовятся к году здоровых решений, а скучающие журналисты отчаянно нуждаются в историях. Линия представляемой аргументации была вполне предсказуемой: «Вот видите? Зачем же бросать сигареты, выпивку и ходить в спортзал, если все дело в невезении?»

 

Помимо того что история о «раковом невезении» вызвала фурор в средствах массовой информации, она породила и бурные дискуссии в исследовательском сообществе, получив более сотни критических откликов. Многие специалисты, с которыми я беседовала, не преминули высказаться по поводу этой статьи – чаще всего по собственной инициативе и почти всегда негативно. Критиковалось при этом все – от подсчетов количества клеток и принципов составления выборки до статистических методов и аналитического осмысления результатов. Один из собеседников, чье имя я называть не буду, охарактеризовал эту работу как «полнейшую несусветную чушь».

 

В ответ Томазетти и Фогельштейн удвоили ставку: в 2017 году они опубликовали новую статью, в которой, пересмотрев прежние расчеты, опять пришли к более или менее похожему выводу. И вновь их изыскания спровоцировали вводящие в заблуждение заголовки и негодование научного сообщества. Одним из дебатируемых пунктов стала обоснованность привлечения «мышиных», а не «человеческих» данных при оценке количества и воспроизведения стволовых клеток. Во-первых, мыши придерживаются стратегии «живи быстро и умри молодым», тогда как человеку ближе стратегия «медленно, но верно»; следовательно, эволюция их тканей шла по иному пути, чем у нас. Во-вторых, заболеваемость раком в различных тканях у мышей и людей также сильно различается: так, наши маленькие друзья чаще болеют раком тонкой кишки, а у людей рак поражает в основном толстую кишку.

 

Здесь уместно обратиться к работе, которую провели специалист по стволовым клеткам Рубен ван Бокстел и его команда в Центре принцессы Максимы в Нидерландах. Они установили, что человеческая печень, тонкий кишечник и толстая кишка накапливают мутации с одинаковой скоростью: на одну клетку приходится примерно 40 «опечаток» ДНК в год. Но при этом рак печени встречается в 9 раз чаще, чем рак тонкого кишечника, а опухоли в толстой кишке возникают в 28 раз чаще, чем в тонкой кишке по соседству. Таким образом, за риском развития рака стоит не просто накопление мутаций с течением времени, но что-то большее.

 

Другой проблемой «статьи о невезении» стало предположение о том, что все органы нашего тела работают одинаково, имея фиксированный набор стволовых клеток, отвечающих за поддержание жизни в ткани. Однако это просто не подтверждается биологией. В любом случае мы не знаем точно, что такое стволовая клетка; по-прежнему не окончены споры о том, зарождается ли рак в здоровых стволовых клетках, которые претерпели мутации и испортились, или же специализированные клетки могут трансформироваться в стволовые, получив достаточное количество генетических «ударов».

 

В кишечнике есть, если можно так выразиться, «профессиональные» стволовые клетки, которые, воспроизводясь еженедельно, обновляют всю его слизистую оболочку. Но даже в строго упорядоченной структуре этого органа, где стволовые клетки постоянно генерируют специализированные клетки слизистой оболочки, которые больше не будут воспроизводиться и в конечном итоге выйдут с испражнениями, иногда бывает так, что вовлеченные в это судьбоносное путешествие клеточные структуры вдруг оборачиваются вспять и снова делаются стволовыми – если, скажем, породившие их предшественники больны или погибают.

 

В противоположность этому никому и никогда не удавалось найти что-то похожее на стволовую клетку печени. Если хирургически удалить две трети этого органа, то он вырастет вновь. И это делают не «профессиональные» стволовые клетки, а «любительские» клетки печени, которые при необходимости «подрабатывают» в качестве стволовых. Отсюда ясно, что стволовая клетка – это отнюдь не судьба, а состояние, включаемое и выключаемое в зависимости от ситуации и окружающих условий. С учетом этого вообще трудно понять, как «команда невезения» могла объективно оценивать количество стволовых клеток.

 

Высказывались также сомнения, связанные с тем, что в выборке исследованных типов рака отсутствовали рак молочной железы и рак предстательной железы – два наиболее распространенных типа опухолей. При фокусировке сугубо на американских разновидностях рака игнорируются серьезные различия в заболеваемости, зависящие от того, в какой части мира вы родились или живете. Примечательным примером может служить классическая работа 1973 года, показавшая, что заболеваемость раком молочной железы у женщин, которые переехали из Японии в Калифорнию, резко возрастает даже в пределах одного поколения. И я очень сомневаюсь в том, что в ходе пересечения Тихого океана они пережили коренную перестройку основ собственной биологии.

 

Если же отбросить научные споры, то обнаружится еще один тонкий вопрос. Десятилетиями публичный дискурс о профилактике рака строился на том, чтобы объяснять людям, что полезно или вредно делать для сохранения здоровья. Не курите, не пейте много алкоголя, ешьте больше овощей, избегайте лишнего веса. В сопровождающем эти рассуждения нарративе большая часть вины за рак возлагается на пагубные внешние факторы, которых следует избегать любой ценой и которые варьируют от рациональных и понятных (загрязнение воздуха или токсичные отходы) до конспирологических и нелепых (ветряные турбины или вышки связи 5G).

 

За утверждением о том, что риск заболеть раком в значительной мере обусловлен чистой случайностью, стоит существенное ослабление нашего контроля над собственными жизнями и здоровьем: как будто бы вина снова возлагается на богов и судьбу, вытесняя на второй план научно доказанные и предотвратимые причины. Возможно, для статистиков, которые каждодневно работают с «серыми» вероятностями вместо «черно-белых» достоверностей, это не слишком неприятно, но всех остальных это, безусловно, тревожит.

 

Конкурирующие между собой упрощенческие версии – «ваш рак вызван фактором Х» или «это просто невезение», может быть, и удобны, но в конечном итоге бесполезны. Весьма комфортно говорить себе, что смертельная опухоль, обнаруженная у человека, всегда казавшегося образцом здоровья и благополучия, – это просто несчастный случай, а рак легкого у человека, который всю жизнь курил, никак не удивляет. Однако такая логика оборачивается путаницей, упреками и виной.
 

Я никогда не забуду, как мне пришлось отвечать на письмо женщины, чей муж умер от рака поджелудочной железы. Она написала нашей команде в Cancer Research UK после того, как увидела на нашем веб-сайте информацию о том, что употребление мяса, обработанного солью, перцем, травами или чем-то еще, увеличивает риск заболевания. Каждый день, когда муж уходил на работу, она давала ему бутерброд с ветчиной и теперь сходила с ума от мысли, что могла непреднамеренно убить супруга своей заботой. Множество пациентов (и их родственников) хотели бы найти ответ на вопрос «почему я?», но в большинстве случаев лучшее, что мы можем предложить, – это «список подозреваемых» с разной степенью виновности.

 

После обстоятельных бесед с Кристианом Томазетти я не могу избавиться от ощущения, что он пришел к правильному заключению, использовав неправильный путь. Нам нужен принципиальный и важный научно-общественный диалог о том, чем на самом деле вызывается рак, что повышает риски и как можно (или нельзя) предотвращать болезнь. Сейчас львиная доля финансирования отпускается на научную деятельность, нацеленную на поиск новых методов лечения, будь то лабораторные исследования, изобретение лекарств или клинические испытания. Гораздо меньшая часть «пирога» тратится на разработку новых тестов, позволяющих выявлять опухоль как можно раньше, когда она еще поддается успешному лечению, и лишь незначительные крохи идут на финансирование профилактики рака. Учитывая огромное влияние, которое профилактика рака способна оказать на продление здоровой жизни, а также то, что тяжелые случаи в наше время почти не лечатся, я считаю такое распределение денег полнейшим абсурдом.

 

Конечно же, эффективная профилактика должна стоять на первом месте. В 2018 году у 17 млн человек во всем мире был диагностирован рак, и почти 10 млн из них умерли от этой болезни (это лишь те, о ком нам известно с достоверностью). Сокращение этого показателя всего на 10% оказало бы огромное влияние на общество, ослабив личную боль и страдания, а также значительно сократив расходы на здравоохранение. Искоренение всех инфекционных заболеваний, вызывающих рак, тоже имело бы большое значение, хотя эту тему редко поднимают в таких частях мира, как Европа или Северная Америка.

 

Между тем в мире в целом каждый пятый случай рака связан с вирусными, бактериальными или паразитарными инфекциями, особенно широко распространенными в бедных странах. Широкое распространение лечения этих заболеваний или вакцинации против них, особенно в тех местах, где сейчас ничего подобного вообще не делается, заметно повлияет на мировую статистику рака и, что еще важнее, облегчит жизнь множеству людей.

 

Другая важная проблема – борьба с курением. Извините, если это прозвучит банально, но такова чистая правда. Во всем мире табак каждый год убивает около 7 млн человек, провоцируя рак или другие болезни. Это почти 20 000 человек каждый день, или население небольшого городка, уничтоженное за неделю. Мне посчастливилось поговорить с Ричардом Пето из Оксфордского университета (это его именем назван «парадокс Пето»), где он вместе с ныне покойным Ричардом Доллом работал над подтверждением связи между курением и человеческими заболеваниями. Сейчас, когда ему за семьдесят, он удивительно энергичен, учитывая, что недавно прошел курс лечения от рака кишечника на поздней стадии. Я спросила этого ученого, что он думает о табачных компаниях, которые на протяжении многих десятилетий причиняют людям столько страданий.

 

«Нет смысла гневаться на них, это все равно что сердиться на бактерии, которые обрели резистентность к антибиотикам, ведь разве появление устойчивых штаммов можно пресечь? – сказал он мне. – Гораздо важнее определить, какие схемы лечения минимизируют подобный риск. Не стоит сердиться на производителей табака еще и потому, что они легко могут сказать: "Если бы мы не продавали сигареты, этим занялся бы кто-то другой". То же самое касается и маркетологов: если бы они не пытались искать самые изощренные способы сбыта табачных изделий, то компания уволила бы их и нашла бы себе другую PR-фирму».
 

Табачные компании превратились во влиятельных торговцев смертью в глобальном сообществе, где финансовая прибыль акционеров важнее здоровья человека. Никотин – это наркотик, который вызывает сильное привыкание, повсеместно распространен, приятен в употреблении и дешев, и поэтому люди не торопятся отказываться от него. Страны, всерьез заинтересованные в снижении заболеваемости раком, должны будут создать среду, в которой баланс власти и денег сместится от табачных компаний в пользу здоровья. Так что же можно предпринять?

 

«Грубо говоря, правило таково: верьте табачной промышленности – то, что они считают важным, скорее всего, таковым и является, – продолжает Пето. – Если они отчаянно противятся запрету на рекламу, то запретите рекламу. Если они с радостью поддерживают просветительские кампании в школах, то от подобных акций, вероятно, мало толку. Они всей душой ненавидели непрезентабельное оформление сигаретных пачек, и это тоже говорит о многом. Но самое важное для них – это, безусловно, цена».

 

Демонстрируя мне график потребления табака в Великобритании, он указывает на скромные последствия запрета на рекламу и ограничения курения в общественных местах, которые были утверждены законодательно. Вместе с тем два наиболее значительных спада в курении происходили в те моменты, когда поднимались цены на сигареты. Впервые это случилось в 1947 году, когда лейбористское правительство резко увеличило налоги на табачные изделия, желая пополнить отощавшую за годы войны казну. Второй раз стал следствием провала монетаристской доктрины премьер-министра Маргарет Тэтчер в начале 1980-х годов – посрамления идеи о том, что контроль над объемами денег, находящихся в финансовой системе, способен сдерживать инфляцию. Столкнувшись с сокращением экономики и нуждаясь в дополнительных средствах, Тэтчер повысила налоги на табак – и число курильщиков резко пошло на убыль.

 

Другие страны подходили к повышению налогов на табак с более четким стратегическим видением: так, французское правительство фактически утроило цены на сигареты на протяжении 1990-х и в начале 2000-х годов. То, что последовало вслед за этим, стало ярким примером эффективной политики здравоохранения в действии: потребление табака сократилось вдвое, а государственные налоговые сборы всего за несколько лет, напротив, в два раза выросли – с 6 до 12 млрд евро. Таким образом, табачные налоги работают. Правительства, которые серьезно относятся к общественному здоровью и сокращают число смертей от рака, просто должны быть достаточно храбрыми, чтобы вводить подобные меры.

 

 

Итак, что же нужно делать, чтобы снизить наши шансы на возникновение рака? Посильная минимизация тех факторов, которые, насколько известно, способны повреждать ДНК, предстает бесспорно хорошей идеей, поскольку чем меньше мутаций, тем ниже вероятность того, что пострадают важные гены.

 

Посетите веб-сайт любой благотворительной организации по борьбе с раком, и вы найдете один и тот же набор профилактических советов: не курите, загорайте с осторожностью, поддерживайте нормальный вес, сокращайте потребление алкоголя, ешьте больше клетчатки и меньше красного мяса, будьте физически активными. Все эти подходы ассоциируются со снижением риска развития рака, но мы не знаем почему. Пришло время дать отпор псевдонаучной чепухе, которую производит оздоровительная индустрия, и приступить к постановке серьезных научных вопросов о влиянии различных диет, фитнес-режимов и всевозможных добавок, якобы укрепляющих здоровье тканей на клеточном уровне. Давайте прекратим болтать о том, что определенная еда или какие-то таблетки способны «укрепить иммунитет»; вместо этого нам стоит определиться, можно ли управлять очагами воспаления, возникающими в организме, и если да, то как лучше всего делать это безопасно.

 

Мы действительно не знаем, как выглядит хорошая микросреда ткани, вдобавок не представляем себе, поддерживает ли, восстанавливает или ухудшает ее то или иное стороннее вмешательство. Интересным примером в этом плане служат помидоры. У нас есть свидетельства того, что содержащийся в них пигмент ликопин обладает противовоспалительным эффектом. Тем не менее эти плоды относятся к семейству пасленовых, которые в целом способны усугублять воспаления у восприимчивых к ним людей.

 

Нам требуются действенные способы научного и рационального тестирования подобных идей. Они должны вытеснить на периферию безбрежный массив YouTube-роликов, блогов и коммерческих книжек, описывающих разрозненные эксперименты по выращиванию клеток в лабораториях, опыты над животными (хватит с нас молодых мышиных самцов!), а также впечатления состоятельных личностей с хорошей кожей, частных диетологов и персональных тренеров. Витринная внешность, представленная в Instagram, – плохая замена детальному изучению микросреды тканей и ее контрольных реакций на появление раковых клеток-«мошенниц».

 

Впрочем, даже в этом случае мы никуда не уйдем от изменений, вызванных процессами жизнедеятельности, идущими внутри наших тел. Рак представляет собой сбой, заранее заложенный в саму систему жизни: мы заболеваем им потому, что его невозможно избежать. Секвенирование ДНК показывает, что все наши клетки – здоровые или раковые – пронизаны мутациями, многие из которых обусловлены вполне нормальными биологическими процессами, протекающими в геноме. Поэтому невозможно с точностью сказать, что именно запустило рост конкретной опухоли. В процессе эволюции наши тела сформировались так, что на протяжении определенного периода времени им под силу подавлять рак, но в какой-то момент «мошеннице», ставшей самой приспособленной клеткой своего «района», все равно удастся нарушить установленные правила.

 

Ясно и то, что мы нуждаемся в гораздо более фундаментальных лабораторных исследованиях, нацеленных на понимание того, что сохраняет наше тело здоровым в дни юности и каким образом можно попытаться сберечь эту «архитектуру молодости» в дальнейшем. Чрезвычайно много внимания уделялось тому, что происходит с момента возникновения и распространения опухоли, однако почти нет работ, посвященных решению противоположного вопроса: а какие процессы, идущие в здоровых тканях, изначально предотвращают подобное развитие событий? Фокусироваться не на том, почему мы остаемся здоровыми, а на том, почему мы заболеваем, гораздо легче: ведь это ведет к поискам все новых методов лечения, а они не только возбуждают интерес, но и сулят прибыль.

 

Неоспоримым фактом остается то, что величайший катализатор ракового риска – это возраст. Однако если вы недостаточно умны, чтобы изобрести машину времени, то что можно с этим поделать? Бесполезно тыкать кому-то в нос песочными часами смерти, а слоган «Постарайтесь не стареть!» не лучший посыл для кампании общественного здравоохранения. Если рак есть неизбежная и очевидная часть нашей жизни, то нам следовало бы побольше думать о том, как предотвращать его, основываясь на научных трактовках возникновения и распространения этого недуга.

 

Убедив каждого курильщика бросить его вредную привычку, мы не сведем заболеваемость раком к нулю, хотя это предотвратит миллионы преждевременных смертей, ежегодно регистрируемых во всем мире. Одно только устранение всех веществ, загрязняющих воздух, а также выведение из окружающей среды токсичных промышленных химикатов тоже не спасут дело. Кроме того, как бы мы ни старались вести здоровый образ жизни, никто из нас не становится от этого моложе. Для значительного числа людей рак сделается неотвратимостью; более того, не исключено, что если мы будем жить достаточно долго, то он станет неизбежным для всех.

 

Возможно, вам попадались поздравительные открытки, на которых в разных вариациях представлена следующая фраза: «На сколько лет ты себя ощущаешь, столько тебе и есть!» Если применить тот же подход к оценке онкологических рисков, то вы будете столь же молоды, насколько молода микросреда ваших тканей. Причем в то время, когда телепрограммы вроде шоу 10 Years Younger обещают запросто омолодить вас на десяток лет посредством удачной стрижки, пластической хирургии или каких-нибудь волшебных элексиров бессмертия, важность знать, что происходит у нас внутри, многократно повышается.

 

Подобно герою романа Оскара Уайльда «Портрет Дориана Грея», вы можете хорошо выглядеть снаружи, но при этом клеточная целостность ваших внутренних органов может быть эквивалентом тканей изможденного старца, чей портрет спрятан на вашем биологическом чердаке. Предстоит еще многое сделать для того, чтобы узнать, как сохранять молодыми и красивыми наши ткани; только это позволит пресекать появление клеточных «мошенников» как можно дольше. Замедление всех процессов на пять или десять лет уже имело бы значение, а удержание крышки на протяжении двадцати или более лет вообще преображало бы. Пока же даже самые идеальные профилактические подходы остаются безрезультатными.

 

А вот и еще одна важная деталь идеальной картины – максимально ранняя диагностика рака, ведущая к быстрому хирургическому вмешательству и, скорее всего, исцелению. Истории о «простых анализах крови на рак», которые регулярно появляются в новостях, обычно основаны на представлении о том, что опухоли можно обнаружить по наличию дефектных молекул или фрагментов мутировавшей ДНК, оказавшихся в кровотоке из-за умирающих раковых клеток. Это великолепная технология, но открытие того, что даже здоровые ткани могут содержать «гены рака», заметно усложняет дело. Необходима уверенность в том, что подобные тесты выявляют именно злокачественные опухоли, которые распространяются и требуют незамедлительного лечения, а не просто клоны низкого качества, которые вряд ли причинят их обладателю неудобства.

 

Не больше пользы приносит и тот тип анализа крови, который, выявляя наличие рака в организме, не указывает, где именно растет опухоль. По мере того как методы медицинской визуализации, подобные компьютерной томографии и рентгенографии, становятся все более чувствительными, появляется возможность с их помощью выявлять любые новообразования внутри нашего тела. Чем тщательнее мы изучаем опухоли или генетические мутации, тем более сложной становится открывающаяся перед нами картина: аналогичным образом все более фокусированное рассмотрение карты Шотландии начинает показывать самые маленькие острова – начиная с таких несомненных, как Скай, Льюис, Харрис или Малл, и заканчивая крошечными утесами, населенными исключительно морскими птицами и тюленями. Как же нам узнать, какие из пятен на полученном изображении могут быть опасными, а какие безвредными?

 

Например, каждый год тысячам женщин, прошедших маммографический скрининг молочной железы, сообщают печальную новость о том, что у них в груди имеется опухоль, известная как протоковая карцинома in situ, – небольшая аномалия, которая может тем не менее иногда приводить к полноценному развитию рака. До широкого внедрения скрининга грудной клетки об этом заболевании практически не слышали, но теперь на него приходится около четверти всех фиксируемых случаев рака молочной железы. Некоторые женщины, желая избавиться от этой проблемы, на всякий случай согласятся на операцию и даже, возможно, на химиотерапию и лучевую терапию, и уж как минимум им обеспечена изрядная толика беспокойства и стресса. Однако сейчас у нас нет возможности с точностью предвидеть, вызовет ли подобное уплотнение какие-то неприятности или нет, а следовательно, мы обречены как на избыточное лечение, так и на ненужные треволнения.

 

Согласно укоренившемуся нарративу, скрининг раковых заболеваний, который спасает жизни, нужно применять как можно чаще и шире. Однако это должен быть правильный скрининг, который действительно спасает жизни, а не увеличивает статистику выживаемости, выявляя опухоли, которые никогда не создадут человеку затруднений. По мере того как мы все более основательно вникаем во взаимодействие между клеткой и тканевой микросредой, эта ситуация все острее ставит перед нами и этические проблемы. Предоставление людям ненужного и стрессового лечения способно в конечном итоге нарушать их тканевую микросреду, корректировать давление естественного отбора и позже способствовать появлению по-настоящему вредных клонов.

 

Заманчиво просто сдаться и сказать: «Что же, жизнь есть жизнь, ничего не поделаешь, завтра вообще под автобус можно попасть!» Однако нельзя исключать того, что все-таки у нас есть какие-то способы замедлить ход времени, сосредоточиваясь не на сдерживании одиночных злокачественных клонов, стремящихся выйти из-под контроля, а на вмешательствах, поддерживающих небольшие участки клеток. Способны ли мы помогать нашим тканям как можно дольше подавлять появление клеток-«мошенниц», например меняя образ жизни или принимая лекарственные препараты? И как можно проверить эффективность этих долгосрочных мер профилактики рака? Да, относительно легко проводить клинические испытания на больных раком людях, для которых ожидаемая продолжительность жизни измеряется месяцами или годами, но как оценивать защитное вмешательство в тех случаях, когда на проверку эффективности требуются десятилетия? Одно из решений могло бы состоять в разработке каких-то косвенных показателей того, что происходит в наших тканях, – например, отслеживать видоизменения мозаики из клонов в нормальной ткани или оценивать спектр мутаций ДНК, попадающих в кровоток. Тем не менее даже это не снимает важную этическую проблему, обусловленную тем, что долговременный прием профилактических препаратов здоровыми людьми может быть сопряжен с обнаружением пока еще неизвестных побочных эффектов.

 

Благодаря всей этой скрупулезной работе в области генетической и клональной эволюции начинает формироваться новый взгляд на происхождение и развитие рака. Процесс превращения нормальной клетки в метастатическую раковую опухоль не сводится к простому накоплению мутаций, и потому мы не должны рассчитывать на то, что лечение этого заболевания уподобится примитивному вычеркиванию пунктов из магазинного списка покупок посредством тех или иных видов таргетной терапии. Способность к мутации и отбору, наряду с возможностью появления клеточных «обманщиц» и их последующей эволюции в летальный рак, подспудно заложена в наших клетках. Причем этот эволюционный процесс не прекращается даже после того, как группа клеток, вышедших из-под контроля, превратится в опухоль: напротив, он усугубляется к худшему.