Могут ли микроорганизмы изменить ваш мозг?

Когда в 2011 г. я впервые увидел Люси в своей клинике, научных фактов, которые подтверждали бы связь между микробиотой кишечника и эмоциональным состоянием, было очень мало — всего несколько описаний клинических случаев. Однако чуть позже в том же году группа исследователей из Канады сообщила об интригующих результатах своих экспериментов на животных. Эти данные позволили предположить, что сами кишечные микроорганизмы производят нейромедиаторы, способные изменять эмоциональное поведение.
 

Пржемысл Берчик и его команда из Университета Макмастера в течение недели поили группу здоровых мышей коктейлем из трех антибиотиков широкого спектра действия. Ученые контролировали состав кишечной микробиоты мышей и их поведение до, во время и после приема антибиотиков. Как и ожидалось, это лечение в значительной степени изменило состав кишечной микробиоты животных, увеличив популяции одних групп микроорганизмов (в частности, нескольких видов лактобацилл) и уменьшив популяции других. Однако Берчика удивило, что у мышей, прошедших лечение антибиотиками, увеличилась исследовательская активность — они начали проводить больше времени на хорошо освещенных открытых участках своих клеток или экспериментальных установок, а не в темных и защищенных местах, которые они предпочитали ранее. Поскольку мыши не могут рассказать нам о своих симптомах тревоги, такое поведение рассматривается как сигнал, свидетельствующий, что животные менее тревожны или, как отмечают исследователи, теперь демонстрируют менее «тревожный тип поведения».
 

Через две недели после курса антибиотиков поведение мышей и их кишечная микробиота вернулись к нормальному состоянию, из чего можно предположить, что наблюдаемые изменения в эмоциональном поведении животных и вызванные антибиотиками изменения микробиоты кишечника связаны между собой. Но каким образом головной мозг получал информацию об изменениях в кишечнике, вызванных антибиотиками? Очевидным кандидатом на роль механизма передачи сигналов от кишечных микроорганизмов к головному мозгу был блуждающий нерв — основной канал коммуникаций между ЖКТ и головным мозгом. И действительно, мыши, у которых блуждающий нерв был перерезан, после подавления микробиоты антибиотиком больше не проявили снижения тревожности. Эти наблюдения наводят на мысль, что кишечная микробиота здоровых мышей стабильно поставляет вещества, которые способны подавить тревогу, и головной мозг оповещается об этом через блуждающий нерв.
 

Какие вещества, производимые кишечной микробиотой, могли приводить к такому анксиолитическому эффекту? Предыдущие исследования показали, что некоторые микроорганизмы способны производить нейромедиаторную гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК). Это одна из наиболее распространенных сигнальных молекул в нервной системе, контролирующая отделы головного мозга, отвечающие за эмоции, и лимбическую систему. Многие успокоительные препараты — валиум, ксанакс и клонопин — нацелены на ту же систему сигнализации, имитируя действие ГАМК.
 

Ранние свидетельства о связи между кишечными микроорганизмами, ГАМК и функциями головного мозга были получены около 30 лет назад у пациентов с прогрессирующим циррозом печени. Со временем психическое состояние таких пациентов ухудшается, а уровень алертности (состояния постоянной внутренней готовности) возрастает. Когда же они получают препарат, который блокирует действие сигнальной системы ГАМК, их когнитивные функции быстро улучшаются, а уровень энергии возрастает. Удивительно, но при получении антибиотиков широкого спектра действия функции головного мозга также улучшались. В то время исследователи еще не могли четко объяснить, как цирроз печени может привести к увеличению активности ГАМК в головном мозге. Сегодня мы знаем, что увеличенный объем ГАМК, производимой в пищеварительном тракте измененной микробиотой, отыскивает путь к специфическим ГАМК-рецепторам в головном мозге, где и подавляет когнитивные процессы и эмоциональные системы головного мозга. Как в экспериментах с мышами Берчика, антибиотики широкого спектра действия уменьшают популяцию бактерий, продуцирующих ГАМК, что приводит к снижению ее уровня в головном мозге и улучшению его работы.

Эти эксперименты четко зафиксировали тот факт, что микроорганизмы, обитающие в нашем пищеварительном тракте, могут производить успокоительные молекулы, а те при определенных обстоятельствах могут влиять на головной мозг. Однако у подавляющего большинства пациентов, получающих антибиотики, не наблюдается никаких побочных эмоциональных эффектов. Возникает вопрос: не могли бы мы воспользоваться этими знаниями для лечения тревожных расстройств с помощью микроорганизмов, продуцирующих ГАМК в виде пробиотиков? Мы знаем, что некоторые штаммы лактобацилл (лактобактерий) и бифидобактерий, двух из наиболее изученных семейств полезных кишечных бактерий, имеют механизмы синтеза, способные производить ГАМК. Так как различные штаммы бактерий этих двух родов являются активными ингредиентами большинства коммерчески доступных пробиотиков и поскольку обе группы также обычно имеются в изобилии в ферментированных пищевых продуктах, то, возможно, диета, обогащенная этими микроорганизмами, сделает нас менее напряженными? Вероятно, такое простое решение, как потребление ферментированных продуктов и пробиотиков, поможет людям, склонным к тревогам, понизить уровень тревожности? Немногочисленные исследования, проведенные на мышах, позволяют выдвинуть предположение, что это на самом деле может подействовать. Так, ученые наблюдали снижение тревожности в поведении здоровых взрослых мышей, когда они кормили их пробиотиками Lactobacillus rhamnosus. В другом исследовании было установлено, что другой вид пробиотиков Lactobacillus longum заметно снижает уровень тревожности у мышей, больных колитом и хроническим воспалением толстой кишки. Имеется ряд клинических свидетельств, что такие «психобиотические» эффекты могут быть достигнуты и у людей.
 

Единственный надежный способ оценить возможное влияние пробиотиков на мозг человека — провести контролируемое клиническое испытание на людях. В таком испытании волонтеры случайным образом распределяются по двум группам: в одной участники принимают активное вещество (например, пробиотик), в другой, контрольной, принимают плацебо — вещество, которое не отличается от лекарства по внешнему виду, вкусу или запаху, но не производит никаких известных внутренних действий. Для повышения надежности проверки ни участники, ни ученые до конца эксперимента не могут знать, в какой группе оказался тот или иной участник. Именно такое слепое рандомизированное и контролируемое исследование является в медицине золотым стандартом для оценки эффективности всех видов лечения.
 

В 2013 г. Кирстен Тиллич использовала такой подход в нашем научно-исследовательском центре, случайным образом распределив 36 участниц эксперимента по трем группам. В течение четырех недель участники группы активного лечения дважды в день ели йогурт, обогащенный штаммом пробиотической бактерии Bifidobacterium lactis, а также тремя другими видами бактерий (Streptococcus thermophiles, Lactobacillus bulgaricus и Lactococcus lactis), которые обычно используются для превращения молока в йогурт. Участники второй группы получали неферментированный молочный продукт, в котором не было ни одного пробиотика, но по вкусу, консистенции и внешнему виду он был неотличим от йогурта, обогащенного пробиотиками. Участники третьей группы не ели никаких молочных продуктов.
 

В начале и в конце четырехнедельного исследования мы опросили каждую женщину об общем самочувствии, настроении, уровне тревожности и функционировании кишечника. Затем Кирстен Тиллич провела МРТ-сканирование головного мозга каждой испытуемой и проверила их способности оценивать эмоции других людей по выражению лица.
 

Задание заключалось в том, чтобы, посмотрев на лица трех разных людей, которые выглядели рассерженными, напуганными или грустными, быстро определить, какие два из трех лиц передают одинаковые эмоции. Люди во всем мире, независимо от расы, страны или языка, очень верно и быстро — за доли секунды — делают такие оценки, из чего можно предположить, что это очень простой врожденный рефлекторный эмоциональный отклик, который, вероятно, связан с рефлекторным эмоциональным поведением животных. При выполнении такого задания не задействуются сложные нервные цепи в мозге, необходимые для формирования чувства, и потому тестируемые не испытывают ни грусти, ни злости.
 

При выполнении задания на распознавание эмоций участницы, в течение четырех недель получавшие пробиотическую смесь, показали меньшую связь между рядом областей мозга, чем участницы, получавшие молочные продукты без пробиотиков. Так некоторые удивительные результаты исследований на мышах подтвердились и в отношении людей, а именно: манипулирование кишечной микробиотой может заметно изменить функцию головного мозга человека во время выполнения задания, связанного с эмоциями, по крайней мере на самом базовом уровне эмоционального рефлекса.
 

Но как пробиотические бактерии из йогурта общаются с головным мозгом испытуемых? Сначала мы думали, что регулярный прием пробиотиков может изменить кишечную микробную композицию, которая, в свою очередь, может повлиять на работу мозга. Однако, проанализировав состав микроорганизмов в фекальной массе участников исследования, мы не обнаружили никаких признаков воздействия пробиотиков на видовой и количественный состав кишечной микробиоты, кроме присутствия самого пробиотического микроорганизма. Из этого следовало, что потребление йогурта не изменило микробиоты участниц экспериментов. Однако из проведенного ранее исследования мы уже знали, что идентичное пробиотическое лечение может изменить метаболиты, вырабатываемые кишечными микроорганизмами. Можно было обоснованно предположить, что некоторые из этих метаболитов, получивших стимулирование со стороны пробиотиков, добираются до головного мозга либо с кровотоком, либо через сигналы блуждающего нерва и меняют его эмоциональную реактивность. В коммуникациях между микробиотой и головным мозгом, возможно, какое-то участие принимают и клетки пищеварительного тракта, содержащие серотонин. Недавно появилось сообщение, что некоторые кишечные микроорганизмы могут стимулировать выработку серотонина в этих клетках, что изменяет уровень этого нейромедиатора в пищеварительном тракте и значительно влияет на силу передаваемого из ЖКТ в мозг сигнала, который модулирует эмоции, болевую чувствительность и самочувствие. Если данная информация подтвердится, это откроет поистине удивительные перспективы в лечении нарушений взаимодействия головного мозга и пищеварительного тракта. Потребляя определенные пробиотики, содержащиеся в ферментированных продуктах или обогащенных ими молочных продуктах и фруктовых соках, и регулируя уровень жизненно важного нейромедиатора серотонина, мы сможем тонко настраивать систему, которая контролирует многие функции мозга — от настроения до болевой чувствительности и сна.
 

Наши испытуемые были тщательно отобраны, они были здоровы и не имели никаких вызывающих опасение физических или психологических симптомов, поэтому мы можем только догадываться о том, приводили ли изменения, вызванные конкретным пробиотиком, к изменению их уровня тревожности. Но так как испытуемые показали пониженную реактивность эмоциональных цепей мозга, когда обращали внимание на сердитые, грустные и страшные лица, мы узнали, что некоторые пробиотики способны ослабить эмоциональные реакции на отрицательный контекст.
 

Я был поражен этими выводами. Кто мог представить еще недавно, что регулярное потребление йогурта, который продается в любом супермаркете, может повлиять на работу головного мозга? Для нашей исследовательской группы эти результаты открыли совершенно новый подход к тому, как можно анализировать работу головного мозга в здоровом состоянии и в период болезни и как можно сохранять разум здоровым.
 

Только в последние несколько лет ученые начали исследовать роль питания для здоровья головного мозга и возможную роль кишечной микробиоты в отношениях между питанием и сознанием. Я убежден, что это быстро развивающееся научное направление коренным образом изменит наши представления о том, какие продукты полезны для нашего эмоционального и психического благополучия. В будущем это может изменить способы лечения тревожных расстройств и депрессии.

Если вы когда-нибудь страдали от депрессии, то, вероятно, помните, как вам было грустно и тоскливо, какое чувство безнадежности вы переживали. Об этих симптомах мы обычно рассказываем своим друзьям и близким, описывая депрессию, и это действительно неприятное состояние. Возможно, вы сумеете вспомнить и некоторые другие ее симптомы. Замечали ли вы у себя повышенную нервозность или раздражительность? Были у вас трудности со сном или концентрацией внимания? Такие симптомы развиваются у человека с тревожным расстройством. Почти у половины пациентов с диагнозом «депрессия» отмечаются симптомы тревожности, а у многих страдающих от хронической тревожности — симптомы депрессии. Методы лечения депрессии, особенно при помощи препаратов, известных как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, часто ослабляют и симптомы хронической тревожности. Можно утверждать, что два этих заболевания являются близкими родственниками.
 

Но если манипуляции с микробиотой кишечника у мышей, в том числе прием пробиотиков, могут ослабить беспокойное поведение этих животных, может быть, пробиотики также могут ослабить у мышей чувства, эквивалентные депрессии? Джон Крайн, ирландский психиатр из Университетского колледжа в Корке, опубликовал несколько статей, подтверждающих эту гипотезу. Для описания свойств кишечных микроорганизмов, способных менять настроение, он предложил хорошо запоминающийся термин — Melancholic microbes (меланхолические микроорганизмы).
 

В одном из исследований его группа давала лабораторным крысам пробиотические бактерии Bifidobacterium infantis, названные так потому, что это один из первых бактериальных штаммов, который мать во время родов передает своему ребенку. Затем ученые заставили крыс плавать, чего эти животные делать не любят, в результате у них активизировалась стресс-реализующая система. При этом уровень в крови цитокинов — разновидности воспалительных молекул — повышался (такая же реакция происходит в организме человека). Когда крысам давали пробиотик, казалось, что изменения в крови и головном мозге шли на убыль, но на подавленное поведение животных это никак не влияло. В другом исследовании ученые установили, что определенный штамм бифидобактерий снижал у мышей уровень экспериментально вызванной депрессии и тревожного поведения так же эффективно, как это делает популярный антидепрессант лексапро (эсциталопрам).
 

Можно ли на основе этих результатов предположить, что пробиотики столь же эффективно будут смягчать депрессию у людей? Предварительные данные свидетельствуют, что в отношении некоторых депрессивных пациентов это вполне возможно. В ходе рандомизированного слепого исследования французские ученые каждый день в течение месяца давали 55 здоровым мужчинам и женщинам пробиотический коктейль из лактобацилл и бифидобактерий. В группе, получавшей пробиотики, наблюдалось небольшое смягчение психологического стресса и снижение тревожности по сравнению с контрольной группой, пробиотики не получавшей. Британские исследователи в своем эксперименте давали 124 здоровым людям другой вид лактобактерий. У испытуемых, которые в начале этого исследования были более подавленными, такое лечение привело к значительному улучшению настроения.
 

Эти исследования являются хорошим началом, но нужны более масштабные и более тонко продуманные клинические испытания, чтобы наверняка установить, могут ли пробиотические микроорганизмы подбодрить человека, если он находится в депрессии, успокоить, когда он тревожится, или положительно повлиять на психическое состояние. В то же время можно утверждать, что человек сам может положительно повлиять на диалог между головным мозгом, пищеварительным трактом и микробиотой, если будет больше внимания обращать на то, чем он кормит своих кишечных микроорганизмов. Как будет подробно рассказано в последующих главах, наша еда серьезно влияет на здоровье ЖКТ. И этот вывод предоставляет нам легкий, приятный и недорогой способ изменения и улучшения взаимодействий между головным мозгом и пищеварительным трактом.

Если микроорганизмы кишечника могут влиять на эмоции, а эмоции и ощущения в пищеварительном тракте сказываться на решениях о том, как себя вести, то из этого логически вытекает, что кишечная микробиота может изменять наше поведение. А если это верно, тогда не может ли ненормальное поведение быть следствием ненормального состава кишечной микробиоты? И нельзя ли заменой кишечных микроорганизмов на здоровые решать не только желудочно-кишечные проблемы, но и поведенческие?
 

Джонатан и его мать были в этом уверены. Джонатану было 25 лет, когда они пришли в мою клинику. Ему поставили диагноз «расстройство аутистического спектра» (РАС). Этим термином сейчас описывают состояние людей с аутизмом, тех, кто страдает от обсессивно-компульсивного расстройства (синдром навязчивых состояний) и от хронической тревожности. Как и многие люди с РАС, Джонатан страдал от ряда желудочно-кишечных проблем, в его случае это были вздутие живота, боли и запор.
 

Вздутие живота у Джонатана серьезно усилилось после нескольких курсов антибиотиков широкого спектра действия, из чего можно было заключить, что определенную роль в обострении желудочно-кишечных симптомов сыграла измененная микробиота кишечника. Как и многие другие пациенты с РАС, он уже пробовал несколько диет, в том числе безглютеновую и безмолочную, однако длительного улучшения это ему не принесло. Необычная диета, которой он следовал изо дня в день, также не помогала, что было неудивительно. Джонатан почти не ел фруктов и овощей, ему не нравились их текстура и запах. В основном его еда состояла из рафинированных углеводов: блины, вафли, картофель, макароны, пицца, закуски и белковые батончики, а также немного говядины и мяса курицы.
 

После целенаправленного поиска в интернете Джонатан уже много знал о проблемах здоровья в целом и о кишечной микробиоте в частности. Он прочитал о влиянии вредных кишечных бактерий и паразитов на желудочно-кишечную систему и был убежден, что его симптомы связаны с наличием паразитов в кишечнике. Чтобы избавиться от этих фобий и навязчивых идей, он начал проходить курс когнитивно-поведенческой терапии и сел на диету из продуктов, которых не любил. Это значительно усилило его напряжение и тревожность, и я опасался, что этот временный стресс может обострить его проблемы с ЖКТ.
 

Я попросил заказать подробный анализ его фекальной микробиоты в рамках Американского проекта изучения ЖКТ (American Gut Project), исследующего, как диета и образ жизни формируют кишечную микробиоту американцев. Полученные в последние годы данные позволяют предположить, что у пациентов с РАС может изменяться состав кишечной микробиоты. Установлено, что у таких пациентов пропорционально больше бактерий из группы, известной как Firmicutes, и меньше — из группы под названием Bacteroidetes. Аналогичная картина наблюдается у пациентов с синдромом раздраженного кишечника. Анализ микробиоты Джонатана показал у него тот же самый паттерн и то, что бактерий, известных как протеобактерии и актинобактерии, у него меньше, чем у среднего американца. Однако у Джонатана была необычная диета, к тому же он страдал от тревожных состояний и стресса и жаловался на симптомы, похожие на СРК. По этой причине мы не могли определить, что именно привело к изменению состава его микробиоты — наличие у него РАС, СРК или его уникальные пищевые привычки.
 

Джонатан и его мать хотели знать, следует ли ему подготовиться к трансплантации фекальной микробиоты или ему лучше принимать пробиотики, изменяя свою микробиоту, что в конечном счете поможет справиться с психологическими и желудочно-кишечными симптомами. Они спросили, что я думаю об этом, поскольку данные новых исследований на животных распространились в сообществе, интересовавшемся проблематикой аутизма, со скоростью лесного пожара, породив надежды на экспериментальные методы лечения.
 

До 40 % пациентов с диагнозом РАС страдают от желудочно-кишечных симптомов. Основные жалобы — на нарушение работы кишечника, боли в животе, дискомфорт. Часто картина совпадает с диагностическими критериями синдрома раздраженного кишечника. Есть и другие отклонения во взаимодействии между головным мозгом, пищеварительным трактом и его микробиотой. У пациентов с РАС обычно повышен уровень содержания в крови серотонина, который передает сигналы между головным мозгом и ЖКТ. Следует напомнить, что более 90 % молекул серотонина хранятся в пищеварительном тракте, содержащие серотонин клетки которого находятся в тесном контакте с блуждающим нервом и головным мозгом. Кроме того, у пациентов с этим расстройством изменен состав кишечной микробиоты, а в крови изменены некоторые метаболиты.
 

В получившем большую известность исследовании на животных Саркис Мазманян и Элейн Сяо из Калифорнийского технологического института в Пасадене вводили беременным мышам вещество, которое, имитируя вирусную инфекцию, активизирует иммунную систему. У мышей, рожденных от таких матерей, наблюдалось измененное поведение, и в этом они напоминали пациентов с РАС, в том числе демонстрировали тревожное поведение, стереотипно повторяющиеся виды поведения и неадекватные социальные взаимодействия. Так называемая модель материнской иммунной активизации животных используется сейчас при изучении аутизма.
 

Мазманян и Сяо обнаружили изменения в пищеварительном тракте и кишечной микробиоте молодых мышей: несбалансированный состав кишечных микроорганизмов, более проницаемые стенки кишечника, активизацию кишечной иммунной системы. Исследователи выявили особый метаболит кишечных микроорганизмов, тесно связанный с метаболитом, который до этого был обнаружен в моче детей с РАС. Когда этот метаболит ввели здоровым мышам, рожденным от матерей, чья иммунная система не была активизирована, у тех появились такие же отклонения в поведении. Но самым интересным стал такой факт: после пересадки фекалий мышей с отклонениями в поведении стерильным мышам поведение последних также стало отклоняться от нормы. Это позволяет предположить, что перенесенные фекалии создают метаболит, который достигает головного мозга и изменяет поведение здоровых мышей. Наиболее важным для людей с РАС является тот факт, что введение пострадавшим мышам кишечных бактерий человека (Bacteroides fragilis) приводило к исчезновению некоторых (хотя и не всех) аутических видов поведения.
 

Это спланированное и проведенное со всей тщательностью исследование Мазмоняна и Сяо привлекло большое внимание, а его результаты вызвали настоящий ажиотаж и не только в научном сообществе, но и среди родителей детей, страдающих аутизмом, и компаний, готовых разрабатывать новые методы лечения для этого разрушающего здоровье расстройства. Джонатан и его мать также были наслышаны об этом исследовании, потому и спросили меня, следует ли Джонатану готовиться к трансплантации фекальной микробиоты или ему лучше принимать пробиотики, чтобы справиться с психологическими и желудочно-кишечными симптомами.
 

Я объяснил Джонатану, что ответить определенно и окончательно на его вопросы можно будет, скорее всего, через несколько лет, после того как будут закончены еще продолжающиеся исследования на пациентах с РАС. Их результаты станут серьезным научным прорывом даже в том случае, если такие методы лечения окажутся полезными только для части таких пациентов. Пока же я дал Джонатану ряд рекомендаций, чтобы облегчить некоторые симптомы. Важно помнить, что имеется ряд факторов, которые способствуют проявлению у Джонатана желудочно-кишечных симптомов. Во-первых, он выбирает еду, руководствуясь ее консистенцией, а не вкусом, из-за чего его диета стала крайне ограниченной; он избегает многих растительных продуктов. Во-вторых, он потребляет слишком много обработанных продуктов питания. В-третьих, высокий уровень тревожности и повышенная чувствительность к стрессу вызывают сокращения и секрецию в желудочно-кишечном тракте и повышают проницаемость его стенок.
 

Целями моего плана лечения были головной мозг и пищеварительный тракт. Наш диетолог работал с Джонатаном и постепенно помог ему изменить диету — Джонатан смог перейти к более сбалансированному питанию и начал есть фрукты, овощи и ферментированные продукты (кисломолочные продукты, обогащенные пробиотиками безалкогольные напитки, квашеную капусту и кимчи, сыры), которые содержат различные виды лактобацилл и бифидобактерий. Для лечения запора я предложил ему попробовать слабительные растительного происхождения: например, небольшие дозы корня ревеня или препараты алоэ. Последней (по порядку, но не по важности) частью предложенного мной курса стали обучение Джонатана таким упражнениям саморелаксации, как брюшное дыхание, и настоятельная рекомендация продолжать текущую когнитивно-поведенческую терапию для ослабления фобий и понижения уровня тревожности.
 

Когда Джонатан через два месяца снова пришел на прием, его желудочно-кишечные симптомы были выражены значительно слабее. Пища, которую он теперь соглашался есть, стала намного более разнообразной, нормализовалась и работа кишечника. Джонатан больше не зацикливался на злых «паразитах», обитающих в его кишечнике, а хотел глубже разобраться в том, как диета может влиять на поведение кишечной микробиоты и как эта связь может облегчить его желудочно-кишечные симптомы.