Изменение или разрушение?

К тому времени, когда вы закончите эту главу, вы будете другим человеком. Я не думаю, что изменятся ваши взгляды на существование — или даже на ваши гены — хотя, наверно, это возможно. То, что я имею в виду, гораздо проще.

В следующие полчаса, или около того, ваши гены и ваша жизнь будет изменена путем мутации; ошибок в генетическом сообщении. Мутации — изменения — происходят все время, внутри нас и в поколениях. Мы постоянно повреждаемся из-за нее, но биология обеспечивает избавление от неизбежности генетического ухудшения. Эволюция - не более чем увековечение ошибки. Это означает, что прогресс может появиться ввиду разрушения.

Мутация лежит в основе человеческого опыта старости и смерти, но также и пола и возрождения. Все религии разделяют идею, что человечество - разложенный остаток того, что было когда-то прекрасным и что оно должно быть возвращено к более высокому уровню через спасение, начав все сначала. Мутация воплощает в себе то, что требует вера: падение каждого человека, но спасение человечества. Первые гены появились приблизительно четыре тысячи миллионов лет назад как короткие цепочки молекул, которые могли копировать самих себя.

В безрассудном предположении, исходная молекула на первом этапе жизни - первобытном супе, прошла через четыре тысячи миллионов предков перед тем, чтобы завершить свой путь в вас или во мне (или в шимпанзе или бактерии). Каждый из невыразимых миллиардов генов, которые существовали с тех пор, появились посредством процесса мутации.

Короткое сообщение выросло до инструкции из трех тысяч миллионов букв. У каждого из нас есть уникальный набор инструкций, который отличается миллионами способов от набора наших собратьев. Все это происходит от накопления ошибок в унаследованном сообщении. Как случайные изменения в часа,некоторые из этих несчастных случаев вредны.

Но большинство не имеет никакого эффекта, и лишь некоторые из них могут быть полезными. Каждое наследственное заболевание связано с мутацией. Теперь, когда медицина, по крайней мере в западном мире, почти победила инфекции, мутация приобрела особо значимую роль.

Приблизительно у одного ребенка из сорока родившихся в Великобритании имеется врожденная патология, и приблизительно одна треть всех госпитализаций маленьких детей обусловлены генетическими заболеваниями. Некоторое патологии передаются с изменениями, которые произошли давно, в то время как другие - ошибки находятся в сперме или яйцеклетке самих родителей. Каждый несет единичные экземпляры поврежденных генов, которые, в случае слияния двух копии, будут отвергнуты.

В результате, каждый человек имеет по крайней мере один мутировавших скелет в их генетической шкафу. Поскольку существует столько различных генов, шанс наблюдать новый генетический эксцесс в одном из них невелика. Тем не менее, в некоторых случаях, новые ошибки могут быть обнаружены. До королевы Виктории, гемофилия - генетическое заболевание (несвертываемость крови) никогда не отмечалась в британской королевской семье. Некоторые из ее потомков пострадали от нее.

Биохимическая ошибка вероятно, происходила в яичках ее августейшего отца, Эдварда, герцога Кентского. Ген гемофилии находится в X хромосомах, таким образом, чтобы стать больным гемофилией, мужчина должен унаследовать всего одну копию гена, в то время как женщина нуждается в двух. Следовательно, болезнь намного более распространена среди мальчиков.

Это было известно евреям три тысячи лет назад. Матери позволяли не делать обрезание сыну, если его старший брат сильно кровоточил при подобной операции и, что более примечательно, также, если у сыновей ее сестры была та же самая проблема.Кроме ее очевидных эффектов после обрезания, гемофилия наносит более утонченный вред. Пострадавшие дети часто имеют много синяков и могут страдать от внутреннего кровотечения, которые могут повредить суставы и быть смертельными.

Когда-то, более половины пострадавших мальчиков умирало в возрасте до пяти лет. Инъекции сгущающие кровь восстанавливают более или менее нормальную жизнь. Несколько из внуков Виктории были больными гемофилией, как и один из ее сыновей - Леопольд. Две из ее дочерей — Беатрис и Элис — должно быть, были носителями. Сама королева сказала - то, что эта наша бедная семья кажется преследуется этой болезнью, наихудшее что я знаю.

Самым известным страдальцем был Алексей, сын российского царя Николая и царицы Александры, внучки Виктории. Одна из причин пагубного влияния Распутина на русском дворе была его способность успокоить несчастного Алексея. Ген исчез из британской королевской линии, и больные гемофилией не известны среди трехсот потомков королевы Виктории, живущей сегодня.

В Великобритании, этим страдает приблизительно один мужчина из пяти тысяч. Кстати, еще один монарх, Георг III, возможно, был носителем другой мутации . Ген, ответственный за порфирий может привести к психическим заболеваниям и, возможно, был ответственен за его известное безумие. Ретроспективный диагноз был поставлен на основании заметок королевского врача, который отметил, что королевская моча была пурпурного цвета "портвейна" - характерный признак болезни. У далекого потомка также были выявлены признаки болезни.

Одним из наименее успешных назначений Короля было назначение Премьер-министром лорда Норта, который в основном был ответственен за потерю американских колоний. Стоит отметить странность, что и русская и американская революции, возможно, частично быть результатом несчастий с королевской ДНК.

Исследования в области человеческой мутации привлекли внимание к расстройствам, усиленные историями, подобными этим. Они были перевернуты с ног на голову прогрессом молекулярной биологии.

В былые времена, 1980-ых, единственным способом чтобы изучить их, следовало найти пациента с унаследованной болезнью и попытаться решить то, что в белке пошло не так, как надо.

Изменения в ДНК было неизвестны. Это было так же верно для гемофилии как и для любого другого гена. Гемофилия казалась довольно простой ошибкой. У различных пациентов появились довольно различные симптомы, но способ наследования был прост, и все, казалось, разделили одну и ту же болезнь.

Теперь целые разделы ДНК из нормальных и семей больных гемофилией могут быть сравнены, чтобы увидеть, что же произошло и, как сама генетическая карта стала намного сложнее. Молекулярная биология сделала жизнь генетиков гораздо менее простой. Во-первых, причиной неостанавливаемого кровотечения является не одно заболевание, а несколько.

Сворачивание крови - сложный процесс, который включает в себя несколько этапов. Белки располагаются каскадом, который реагирует на повреждение, производит и затем мобилизует необходимый материал и собирает его в барьер. Десяток или более различных генов рассеянных по всей ДНК принимают участие в производственной линии. Два наиболее склонны работать неправильно.

Один из них экспрессирует фактор VIII в каскаде свертывания крови. Ошибки в этом гене приводят к гемофилии типа A, на который приходятся девять из десяти всех случаев заболевания. Другой распространенный тип гемофилии — гемофилия B — связана с фактором IX. В редкой форме болезни виноват фактор VII.

Фактор VIII - это белок, состоящий из 2232 аминокислот, с геном большим, чем большинство других - примерно 186000 оснований ДНК, который в масштабе от края света до деревни Джон О'Гроат составляет около сотни ярдов в длину.Только 20-ая часть ДНК-кодов этого гена ответствена за белок.

Ген разделен на множество различных функциональных частей, отделенных друг от друга сегментами неинформативной последовательности. Большая часть этих посторонних примесей содержит многократные копии одного и того же двубуквенного кода, так называемый СА-повтор.

Существует даже "ген-в-гене" (который производит нечто совсем иное) в аппарате фактора VIII.

Мутация гемофилии А, которая когда-то казалась простым изменением, на деле оказывается довольно сложной. Ошибки могут быть самыми разными.

Было найдено около тысячи различных ошибок. Их негативное влияние зависит от того, что пошло не так. Иногда меняется только одна важная буква в функциональной части структуры; обычно она разная у каждого больного гемофилией.

Частицы машины, которые соединяют рабочие части продукта, очень чувствительны к таким случаям. Более чем у трети больных не доставало части или даже не было совсем фактора VIII. Некоторые страдали от введения дополнительной длины ДНК, которая перескочила из другого места. Когда-то единственным способом измерить распространение новых мутаций для гемофилии (или любой другой наследственной болезни) было подсчитать количество больных, оценить их шансы передать мутацию и на основе этого определить, как часто это должно происходить.

Технология все изменила. Сейчас возможно сравнить гены мальчиков, больных гемофилией, с генами их родителей и родителей их родителей, чтобы увидеть, где появилась мутация.

Если мать такого мальчика имеет мутацию гемофилии в одной из двух своих Х хромосом, то она сама должна была унаследовать ее, значит повреждение произошло когда-то в прошлом. Если же у нее нет мутации, то новая генетическая авария ее сына произошла, когда яйцеклетка, из которой он развился, формировалась в ее теле.

При исследовании британских семей, сыновья в которых страдали от гемофилии В (чей ген, отвечающий за фактор IX, состоит из 33000 оснований), было выявлено множество различных мутаций, разных для каждой семьи.

80 процентов матерей таких сыновей сами когда-то унаследовали эту мутацию. Однако, в большинстве случаев поврежденный ген не был выявлен у их отцов (дедушек больных). Другими словами, ошибка в ДНК появилась, когда формировалась их сперма. Быстрый подсчет числа новых мутаций по отношению к численности населения Британии дает частоту появления для гена гемофилии около восьми на один миллион.

Разница в частоте изменений между дедами и их дочерьми предполагает, что у мужчин она в девять раз выше, чем у женщин. Половые различия легко объяснить.У мужчин выше вероятность того, что что-то пойдет не так, потому что они, в отличие от женщин, производят свои половые клетки на протяжении всей жизни, а не делают из них склад заранее, и следовательно у них больше репликаций ДНК в зародышевой линии, чем у женщин.

Для некоторых генов частота мутаций среди мужчин в 50 раз выше, чем у женщин. Мужчины, похоже, являются источником большей части сырья для эволюции.

Большинство людей с тяжелыми формами гемофилии также страдают от других генетических нарушений. Такие нарушения происходят в родительских половых клетках и сразу же исчезают, потому что ребенок умирает маленьким. Те, у кого более легкие формы болезни часто передают свои изменения ДНК; эти нарушения произошли очень давно и распространились среди многих людей.

Общие мутации говорят о том, что эти люди унаследовали их от одного предка. Нефункциональная ДНК в гене гемофилии и вокруг него полна изменений, которые кажется не имеют никакого эффекта и прошли через сотни поколений. Область рядом с самим геном содержит множественные повторы одного и того же кода.

Количество копий увеличивается или уменьшается, но высокая частота ошибок, кажется, не приносит никакого вреда. Все это намекает, что мутация - активный процесс, с большим количеством перемешиваний в пределах ДНК.

Эта новая изменчивость однажды встревожила генетиков, поскольку она нарушает идею гена как частицы (по общему признанию частица, которая иногда делает ошибки), которая ранее была главной в их жизни. Наследие Менделя является настолько мощным, что его последователи иногда неохотно признают результаты, которые не соответствуют ему.

Отрывок из книги Стива Джонса "Язык генов"