Ученые обратили старение вспять

 

 

Ученые, изучающие старение, долгое время спорили о том, что является движущей силой процесса старения клеток, и в основном сосредоточились на мутациях в ДНК, которые со временем могут нарушить нормальную работу клетки и запустить процесс ее гибели. Но эта теория не подтверждалась тем фактом, что клетки пожилых людей часто не были изрешечены мутациями, и что животные или люди, имеющие большее количество мутировавших клеток, не старели преждевременно.

 

Поэтому Синклер сосредоточился на другой части генома, называемой эпигеномом. Поскольку все клетки имеют одинаковый план ДНК, именно эпигеном заставляет клетки кожи превращаться в клетки кожи, а клетки мозга - в клетки мозга. Он делает это, давая различные инструкции разным клеткам о том, какие гены включать, а какие молчать. Эпигенетика похожа на инструкции, которые портнихи используют при создании рубашек, брюк или пиджаков. Исходная ткань одна и та же, но выкройка определяет, какую форму и функцию приобретает конечный предмет одежды. В клетках эпигенетические инструкции приводят к появлению клеток с различными физическими структурами и функциями в процессе, называемом дифференциацией.

 

В статье Cell Синклер и его команда сообщают, что они могут не только ускорить старение мышей, но и обратить вспять последствия этого старения и восстановить некоторые биологические признаки молодости животных. Такая обратимость дает веские основания утверждать, что основными факторами старения являются не мутации в ДНК, а ошибки в эпигенетических инструкциях, которые каким-то образом выходят из строя. Синклер давно предположил, что старение является результатом потери критически важных инструкций, необходимых клеткам для продолжения функционирования, что он называет информационной теорией старения. "В основе старения лежит информация, которая теряется в клетках, а не просто накопление повреждений", - говорит он. Это изменение парадигмы мышления о старении". 

 

Его последние результаты, похоже, подтверждают эту теорию. Это похоже на то, как программы работают от аппаратного обеспечения, но иногда становятся поврежденными и нуждаются в перезагрузке, говорит Синклер. "Если бы причина старения заключалась в том, что в клетке происходит множество мутаций, то обратить возраст вспять было бы невозможно", - говорит он. "Но если мы покажем, что можем обратить процесс старения вспять, это покажет, что система не повреждена, что есть резервная копия, а программное обеспечение нуждается в перезагрузке".

 

На мышах он и его команда разработали способ перезагрузки клеток, чтобы перезапустить резервную копию эпигенетических инструкций, по сути, стерев испорченные сигналы, которые поставили клетки на путь старения. Они имитировали влияние старения на эпигеном, внося разрывы в ДНК молодых мышей. (За пределами лаборатории эпигенетические изменения могут быть вызваны рядом причин, включая курение, воздействие загрязняющих веществ и химикатов). После того как мышей "состарили" таким образом, через несколько недель Синклер увидел, что они начали проявлять признаки пожилого возраста - седой мех, снижение массы тела, несмотря на неизменную диету, снижение активности и повышенную хрупкость.

 

Перезагрузка произошла в виде генной терапии, включающей три гена, которые инструктируют клетки перепрограммировать себя - в случае с мышами, инструкции направляли клетки на перезапуск эпигенетических изменений, которые определяли их идентичность, например, как клеток почек и кожи, двух типов клеток, подверженных эффектам старения. Эти гены принадлежали к набору так называемых факторов стволовых клеток Яманаки - набору из четырех генов, которые, как обнаружил в 2006 году нобелевский ученый Синья Яманака, могут перевести время взрослых клеток в их эмбриональное состояние, состояние стволовых клеток, чтобы они могли начать свое развитие, или процесс дифференциации, заново. Синклер не хотел полностью стирать эпигенетическую историю клеток, а просто перезагрузить ее настолько, чтобы сбросить эпигенетические инструкции. Использование трех из четырех факторов повернуло время вспять примерно на 57%, чего оказалось достаточно, чтобы мыши снова стали молодыми.

 

"Мы не создаем стволовые клетки, а поворачиваем время вспять, чтобы они вновь обрели свою индивидуальность", - говорит Синклер. "Я был очень удивлен тем, насколько универсально это работает. Мы еще не нашли ни одного типа клеток, которые нельзя было бы старить вперед и назад".

 

Омоложение клеток у мышей - это одно, но будет ли этот процесс работать у людей? Это следующий шаг Синклера, и его команда уже тестирует систему на нечеловеческих приматах. Исследователи прикрепляют биологический переключатель, который позволит им включать и выключать часы, связывая активацию генов перепрограммирования с антибиотиком, доксициклином. Давая животным доксициклин, они запускают обратный ход времени, а прекращение приема препарата останавливает процесс. В настоящее время Синклер проводит лабораторные испытания системы на нейронах человека, коже и клетках фибробластов, которые участвуют в формировании соединительной ткани.

 

В 2020 году Синклер сообщил, что у мышей этот процесс восстановил зрение у старых животных; нынешние результаты показывают, что система может применяться не только к одной ткани или органу, но и ко всему живому. Он ожидает, что болезни глаз станут первым условием, которое будет использовано для проверки такого обращения старения на людях, поскольку генную терапию можно вводить непосредственно в область глаз.

 

"Мы считаем процессы старения и болезни, связанные со старением, необратимыми", - говорит Синклер. "В случае с глазом существует заблуждение, что необходимо выращивать новые нервы. Но в некоторых случаях существующие клетки просто не функционируют, поэтому если их перезагрузить, то они будут в порядке". Это новый подход к медицине".

 

Это может означать, что целый ряд заболеваний, включая такие хронические состояния, как болезни сердца, и даже нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, можно будет лечить в значительной степени путем обращения вспять процесса старения, который к ним приводит. Даже до того, как это произойдет, этот процесс может стать новым важным инструментом для исследователей, изучающих эти заболевания. В большинстве случаев для моделирования болезней старения ученые используют молодых животных или ткани, что не всегда точно воспроизводит состояние старения. Новая система "быстро делает мышей очень старыми, поэтому мы можем, например, создавать ткани человеческого мозга, эквивалентные тем, которые можно найти у 70-летнего человека, и использовать их в мышиной модели для изучения болезни Альцгеймера таким образом", - говорит Синклер.

 

Помимо этого, последствия возможности старения и омоложения тканей, органов или даже целых животных или людей поражают воображение. Синклер неоднократно омолаживал глазные нервы, что ставит перед специалистами по биоэтике и обществом более экзистенциальный вопрос о том, что будет означать постоянная отмотка времени на старение.

 

Это исследование - лишь первый шаг в переосмыслении того, что значит стареть, и Синклер первым признает, что оно поднимает больше вопросов, чем дает ответов. "Мы не понимаем, как на самом деле происходит омоложение, но мы знаем, что оно работает", - говорит он. Мы можем использовать его для омоложения отдельных частей тела и, надеюсь, создать лекарства, которые станут революционными". 

 

Теперь, когда я вижу пожилого человека, я не смотрю на него как на старика, я просто смотрю на него как на человека, чья система нуждается в перезагрузке. Теперь вопрос не в том, возможно ли омоложение, а в том, когда".