Химеры

Химеры

В 1779 г. Джон Хантер отправил в Королевское общество письмо. Он описывал в нем необычных коров. Если у самки рождаются близнецы разного пола, писал Хантер, «бычок, вырастая, становится самым что ни на есть бычком». А телочки при этом получаются совсем неправильными. «Известно, что они не размножаются: они не проявляют никакой расположенности к быку, и бык ими даже не интересуется», – пояснял Хантер.
 
«Такая телка здесь называется фримартином, – писал он, – и эта разновидность знакома фермерам не хуже, чем быки и коровы».
 
К 1779 г. фримартины были уже давно известны. Римляне называли их taura. Фермеры знали, что на фримартинах не удастся заработать, если ждать от них телят или молока. Но это не значит, что они бесполезны. Фримартин мог работать почти так же хорошо, как бык, и его мясо дорого стоило. В «Трактате о скотоводстве» (1776) было написано, что «за фунт мяса откормленного фримартина можно получить на полпенни больше, чем за любую другую говядину».
 
За несколько лет до того как прославиться вскрытием «ирландского гиганта» Чарльза Бирна, Хантер изучал фримартинов. Когда анатом разрезал теленка фримартина, животное выглядело как обычная телочка. Но, когда Хантеру представилась возможность изучить только что забитого взрослого фримартина, он увидел у животного странные изменения. Снаружи оно все еще походило на обычную корову. Но при вскрытии у этой коровы не обнаружилось яичников. На их месте выросло то, что показалось Хантеру семенниками. Он пришел к выводу, что фримартины – это «противоестественные гермафродиты».
 
Но и следующие поколения анатомов не знали, что именно делает фримартинов непохожими на остальных коров. Кто-то предполагал, будто они развиваются из той же оплодотворенной яйцеклетки, что и их братья. Другие думали, что фримартины и их братья были разнояйцовыми близнецами и развивались из двух яйцеклеток. Некоторые специалисты утверждали, что фримартин – это корова, которая «обычилась», или бык, который «окоровился».
 
Истинная суть фримартинов оказалась намного более странной, чем анатомы прошлых времен могли себе даже вообразить, но она оставалась неизвестной вплоть до XX в. Это открытие противоречило, похоже, всем представлениям о передаче детям наследственной информации от родителей.
 
Первый шаг на пути к решению загадки фримартинов был сделан в начале XX в., когда эмбриолог Франк Лилли из Чикагского университета начал вскрывать плоды коров, которые доставляли ему с окрестных скотобоен. В рамках этого исследования Лилли попались телята – разнояйцовые близнецы, и он описал некую странную особенность их онтогенеза. Телята развивались из двух оплодотворенных яйцеклеток, которые имплантировались в разные участки стенки матки. У каждого из них сформировалась собственная плацента, внедрившаяся своими ворсинками в кровеносные сосуды матери. Однако, как заметил Лилли, некоторые кровеносные сосуды плацент связывали друг с другом телят. Кровь могла поступать от матери к одному теленку, затем в плаценту и оттуда к другому теленку. Когда Лилли ввел чернила в пуповину одного из телят, окрасились обе плаценты.
 
В 1916 г. Лилли предположил, что фримартины образуются из-за этой скрытой сети общих сосудов. Плод бычка вырабатывает мужские гормоны. Если вторым плодом была самочка, она могла получать мужские гормоны через соединенные плаценты. Затем вещества попадали к ее половым органам и способствовали маскулинизации. «Природа провела чрезвычайно интересный эксперимент», – заключил Лилли.
 
Лилли оказался прав, считая, что кровеносные сосуды – это часть ответа на загадку фримартинов. Но телку изменяли не гормоны. На самом деле фримартины наследуют от своих братьев клетки, которые приживаются и растут в их телах, т. е. получается соединение двух животных в одном.
 
Однако это станет известно только спустя три десятилетия. Открытие сделает другой биолог со Среднего Запада, Рэй Дэвид Оуэн. Он снова обратит внимание на фримартинов и поймет, что фримартины – результат клеточного смешения.
 
Вся жизнь Оуэна была связана с коровами. Его отец приплыл в США из Уэльса на корабле, перевозившем чистокровных коров гернзейской породы, и основал молочную ферму в Висконсине. Оуэн рос, очень много работая на ферме, и регулярно видел рождение и смерть коров. Школа, в которой было две классных комнаты и два учителя для восьми классов, оказывалась на вторых ролях. Чтобы скоротать время, пока отвечали старшие дети, он занимался шитьем.
 
Когда Оуэн начал ездить в ближайший город в старшие классы, его учителя, как правило, предполагали, что после окончания школы он вернется на ферму к своей семье и будет ухаживать за коровами. Только учительница английского, мисс Грабб, увидела в нем способности к чему-то еще. Она предложила ему учить французский, но преподаватель по сельскому хозяйству грубо возразил ей: «Вы что же, черт возьми, хотите, чтобы он ругался на коров по-французски?»
 
Получив стипендию в маленьком колледже неподалеку, Оуэн смог продолжить обучение, хотя по-прежнему ежедневно после занятий возвращался домой для работы на ферме. Его семья ожидала, что он станет школьным учителем. Но, когда приблизилось время окончания колледжа, Оуэн решил стать биологом.
 
Он отправился в Висконсинский университет, где наполнял гигантские корзины куриными головами для исследования радужной оболочки. Он занимался осеменением голых голубей, чтобы проследить те гены, из-за которых они потеряли оперение. Он изучал, как зародышевые клетки птиц прорывают себе проход вглубь эмбрионов, чтобы внедриться на свое место. Благодаря этой работе Оуэн навсегда усвоил, что развитие – это не только деление клеток, но и их перемещение.
 
После получения в 1941 г. докторской степени Оуэн начал работать в генетической лаборатории, которая сама себя финансировала, выполняя тесты на отцовство у коров. «Это было такое биологическое коммерческое предприятие», – рассказывал он позже. Фермеры по всей стране начали осеменять своих коров спермой быков-чемпионов. И они хотели быть уверены, что телята унаследовали ту самую ценную родословную, за которую было уплачено, а не оказались зачатыми от какого-то случайного самца.
 
Лаборатория получала от этой деятельности не только деньги, она была буквально затоплена коровьей кровью. «Кровь брали у всего стада», – писал Оуэн.
 
Для Оуэна и его коллег-биологов эта кровь стала научным даром небес. Каждый образец сопровождался обширной информацией о животном и его родственниках. Исследователи могли анализировать содержание в крови различных белков – не только тех, от которых зависела группа крови, но и многих других – и изучать, как коровы передают гены своим потомкам. Они имели возможность задаваться фундаментальными вопросами – например, кодируются ли сложные признаки множеством отдельных генов или генами, которые каким-то образом связаны друг с другом. Все получалось очень хорошо. Работа шла успешно.
 
Но тут возникла одна проблема. «В коровьих близнецах было что-то странное», – рассказывал Оуэн.
 
Говоря точнее, что-то странное было в фримартинах. Оуэн сравнил белки крови фримартинов и их братьев-близнецов. Поскольку они были разнояйцовыми, он ожидал, что их белки будут различаться так же, как у обычных пар братьев и сестер. Однако белки у фримартинов и их братьев оказались идентичными. Хотя животные были разного пола, биохимически они выглядели как однояйцовые близнецы.
 
Оуэн не мог объяснить такой результат. Пока он думал над загадкой фримартинов, к нему за помощью обратился фермер из Мэриленда. Однажды утром тот спарил гернзейскую корову с чистопородным гернзейским быком. Позже в тот же день изгородь его скотного двора проломил герефордский бык со светлой головой и тоже покрыл корову. Спустя девять месяцев корова родила близнецов.
 
«Это была примечательная пара, – вспоминал позже Оуэн, – поскольку телочка выглядела как положено гернзейской корове, а у бычка была доминантная белая голова, характерная для герефордской породы».
 
Фермер спрашивал, может ли Оуэн установить отцовство. Он послал Оуэну кровь телят, матери и обоих быков. Когда Оуэн внимательнее взглянул на белки в крови, он обнаружил нечто, чего никто не видел раньше, – у каждого теленка были белки обоих быков.
 
Вспомнив исследования Лилли, Оуэн предположил, что у телят были разные отцы, но затем их кровь смешалась через сросшиеся плаценты. Он заинтересовался, насколько сильным было это смешение. Ведь красные кровяные тельца существуют всего несколько месяцев, замещаясь новыми, которые образуются в костном мозге. Оуэн решил проследить за ростом телят из Мэриленда и посмотреть, в нормальных ли животных они разовьются.
 
Оуэн договорился с фермером о повторном взятии крови у телят, когда им исполнится шесть месяцев. Их кровь по-прежнему оставалась смешанной. И даже когда телятам исполнился год, Оуэн с удивлением обнаружил, что у них в крови по-прежнему были белки от обоих быков. Он понял, что между телятами была не просто передача крови. Близнецы передали друг другу стволовые клетки костного мозга.
 
Сделав это открытие, Оуэн показал, насколько неточны наши представления о наследственности. Мы уверены, что унаследовали свои гены от родителей, когда одна яйцеклетка соединилась с одним сперматозоидом, образовалась одна зигота и получился один геном. 
 
Теперь же Оуэн описал коров, чьи тела состояли из клеток, принадлежащих разным организмам. Можно проследить восхождение некоторых клеток чистокровной гернзейской телочки назад к исходной клетке. Но также можно проследить и происхождение некоторых ее стволовых клеток от ее герефордского брата-близнеца. Если бы эмбриологи рисовали родословную этих клеток, им пришлось бы рисовать два дерева с отдельными основаниями и переплетенными ветвями. А если бы они прослеживали гены этих клеток до предыдущего поколения, то некоторые были бы от гернзейского быка, а некоторые – от герефордского. Однако, несмотря на нарушение правил наследственности, телята были совершенно здоровы. Сплав разных клеток от различных родителей работал довольно хорошо.
 
Оуэн задумался, редкой ли случайностью было обнаруженное. Он изучил кровь сотен пар телят-близнецов. В 90% случаев он нашел, что их кровь оказалась смешанной. Это открытие было особенно примечательно, поскольку иммунную систему близнецов, похоже, не беспокоило такое смешивание. К 1940-м гг. переливание крови стало весьма стандартной медицинской процедурой, потому что врачи имели возможность очень тщательно избегать переливания пациенту крови неподходящей группы, чтобы не запустить смертельного иммунного ответа. Оуэн предполагал, что, возможно, раннее знакомство с чужими клетками учит иммунную систему толерантности.
 
Оуэн опубликовал историю о фримартинах в октябре 1945 г., после чего Калифорнийский технологический институт предложил ему работу. Биолог вместе с женой уехал от висконсинских зим в Южную Калифорнию и оставил свои исследования фримартинов. Устроившись в обычную лабораторию, он стал работать с крысами, сшивая кровеносные сосуды разных животных, чтобы посмотреть, передадут ли они стволовые клетки через общий кровоток.
 
Возможно, его работа с фримартинами была бы забыта, если бы через несколько лет на нее не обратил внимания один британский врач. Питер Медавар в то время проводил новаторские эксперименты по трансплантации. Он занялся этими исследованиями во время Второй мировой войны, надеясь найти способ лечения обгоревших пилотов Королевских ВВС. Медавар обнаружил, что если взять и определенным образом обработать здоровую кожу самого пациента, то можно успешно пересадить ее на место ранения. Но, если он пересаживал ткань, взятую от другого человека, она обычно не приживалась.
 
Иногда Медавар повторно пытался пересадить пациенту фрагмент кожи от того же донора. На этот раз она отторгалась даже быстрее. Медавар понял, что иммунная система воспринимает трансплантат как вторгающегося врага и начинает атаку тем быстрее, чем лучше она знакома с чужеродной тканью.
 
Это открытие заставило Медавара задуматься над тем, как же у иммунных клеток получается отличать своих от чужих. Он предположил, что в развивающемся эмбрионе иммунная система учится распознавать в качестве идентификационных меток на клетках белки, которые кодируются своими генами. Когда позже она сталкивается с клетками без правильной метки, она считает их вражескими. Медавар увидел простой способ узнать, так ли это. Однояйцовые близнецы, имеющие одинаковые гены, должны принимать пересаженные друг от друга ткани. Разнояйцовые близнецы и другие братья и сестры с большей вероятностью отторгнут такие ткани.
 
Медавар с коллегами отправился на одну из исследовательских ферм в Стаффордшире, чтобы провести проверку на коровах. Ученые вырезали кусочки кожи из коровьих ушей и внедряли их в холку другим коровам. Эксперимент оказался одновременно и удачным, и нет. У обычных братьев и сестер трансплантат обычно не приживался – не в пример однояйцовым близнецам. Собственно, так и ожидалось. Но Медавар с удивлением обнаружил, что у разнояйцовых близнецов, и фримартинов в том числе, трансплантат тоже хорошо приживался.
 
Сначала эти результаты смутили Медавара, поскольку, в отличие от Оуэна, он не очень хорошо разбирался в коровах. Но, когда англичанин открыл для себя исследования американского биолога, это замешательство исчезло. Оуэн показал, что на стадии зародышей разнояйцовые телята обмениваются друг с другом клетками через общий кровоток. Медавар понял, что развивающиеся иммунные системы телят воспринимают оба типа клеток как свои. Когда английский исследователь вживил взрослому фримартину кусочек кожи от брата, иммунная система того все прозевала.
 
Опираясь на идеи Оуэна, Медавар стал еще глубже изучать иммунную систему. В итоге его исследования положили начало современной практике пересадки органов. В 1960 г. Медавар получил Нобелевскую премию, но позже написал Оуэну, что должен был бы разделить эту честь с ним.
 
Эксперименты по пересадке кожи дали Медавару важную информацию не только об иммунной системе, но и о наследственности. Фримартины и другие разнояйцовые коровьи близнецы оказались примером не описанного ранее ее варианта, когда в теле одного животного присутствуют клетки, происходящие от разных зигот. Медавар решил, что такие животные заслуживают отдельного наименования, и назвал их химерами.
 
Это название отсылает нас на тысячи лет назад – к древнегреческим мифам, которые, по-видимому, были вдохновлены сообщениями о рождениях странных существ. Химерой называли чудовище с передней частью от льва, сзади оно выглядело как змея, а его средняя часть была как у козы. Для Медавара это слово имело и более современный смысл. Садоводы, подобные Лютеру Бёрбанку, иногда прививали верхушку одного растения на стебель другого, создавая так называемые прививочные гибриды. В 1903 г. немецкий ботаник Ганс Винклер сделал необычную прививку: он получил растение, которое было томатом с одной стороны и пасленом – с другой, и назвал это создание химерой. Новый термин Винклера распространился среди ботаников, но только применительно к таким прививкам.
 
Медавар заявил, что Оуэн обнаружил естественную животную версию ботанических монстров Винклера: «генетическую химеру».
 
Когда в 1951 г. английский исследователь опубликовал результаты экспериментов с кожей, он не особенно задумывался над вопросом, где встречаются химеры – только ли среди коров из-за особенностей их плаценты или и у других животных тоже. Однако два года спустя Медавар получил письмо от лондонского ученого Роберта Рэйса с сообщением, что, по-видимому, обнаружена первая химера-человек.
 
Эту человеческую химеру мы знаем сегодня под именем миссис Мак. Весной 1953 г. миссис Мак, которой тогда было 25 лет, пришла в Шеффилдский центр переливания крови на севере Англии, чтобы стать донором. Прежде чем отправить кровь на хранение, следовало определить ее группу. Лаборанты добавили к ней антитела, которые должны были вызвать слипание клеток крови группы А. Некоторые клетки слиплись, но большинство – нет. Результат оказался похожим на смесь групп крови А и 0.
 
Врач Ивор Дансфорд предположил, что произошла путаница. Может быть, миссис Мак недавно перенесла переливание крови – скажем, у нее была кровь группы 0 и ей случайно перелили кровь группы А. Но когда он стал разбираться подробнее, то выяснил, что миссис Мак никогда в жизни не переливали кровь.
 
Дансфорд обратился за консультацией в Совет по медицинским исследованиям группы крови в Лондоне. Директор совета Роберт Рэйс был самым авторитетным в стране специалистом по группам крови и с удовольствием разгадывал связанные с ними головоломки. Дансфорд отправил ему образец крови женщины, и Рэйс повторил анализ. Он получил тот же самый результат, обнаружив кровь групп А и 0.
 
За все годы исследований Рэйс никогда с таким не сталкивался. Прецедент напомнил ему об открытии Оуэна – о телятах-близнецах, которые обменивались клетками крови. Прошло восемь лет с описания Оуэном первых генетических химер, но никто пока не находил ничего подобного у людей. Рэйс написал Дансфорду, попросив того узнать у миссис Мак, есть ли у нее близнец.
 
Когда Дансфорд задал ей этот вопрос, женщина была потрясена. Действительно, у нее был брат-близнец. Но он умер от пневмонии в возрасте трех месяцев.
 
Рэйса эта новость заинтриговала. «Я полагаю, что миссис Мак никак не фримартин, – писал он Дансфорду. – Она когда-нибудь была беременна?»
 
Рэйс имел в виду, не могли ли клетки близнеца миссис Мак помешать ее половому развитию так же, как клетки бычков делают бесплодными их сестер-фримартинов. Оказалось, что у миссис Мак есть сын, так что ее яичники работают нормально.
 
Новости не обескуражили Рэйса. Он с коллегами продолжил выяснять, химера ли миссис Мак. Исследователи предприняли более точные оценки групп крови и определили, что на две части группы 0 приходится одна часть группы А.
 
Тогда Рэйс написал об этом случае Медавару. Заинтересовавшись, Медавар предложил способ проверки, который использовал сам при изучении химерных коров. Он подозревал, что миссис Мак тоже химера, и придумал, как в этом убедиться.
 
Медавар знал, что гены, определяющие группы крови, работают не только в эритроцитах, но и – по невыясненным еще причинам – в слюнных железах. Он предложил Рэйсу взять пробу слюны миссис Мак и проверить ее на белки. Таким образом можно было узнать, какая версия белков присутствовала у миссис Мак изначально, а какие она получила от своего брата.
 
Сотрудники Рэйса выяснили, что у слюны женщины была группа 0 – т. е. та же, что составляла две трети ее крови. Теперь у Рэйса был ответ: миссис Мак унаследовала гены группы 0 от своих родителей, но еще во время пребывания в утробе приобрела стволовые клетки своего брата с группой А. Его клетки попали в ее костный мозг и до сих пор продолжали заниматься там кроветворением.
 
11 июля 1953 г. Дансфорд, Рэйс и их коллеги опубликовали статью «Химеризм групп крови у человека» в British Medical Journal. «В 1916 г. Лилли писал: “Что касается фримартинов, то тут природа провела чрезвычайно интересный эксперимент”, – напоминали авторы в завершении статьи. – Бесспорно, то же самое можно сказать и об эксперименте, проведенном природой в случае миссис Мак, если бы только мы могли в полной мере понять его значение».
 
И в последующие годы Дансфорд сообщал Рэйсу новости о миссис Мак. С течением времени влияние на ее кровь клеток, полученных от брата-близнеца, постепенно уменьшалось. Когда Рэйс по прошествии времени вспоминал эту историю, его восхищало, что им удалось определить группу крови мальчика, умершего за четверть века до того. Когда мы говорим, что люди мертвы, само собой разумеется, что их клетки умерли вместе с ними. Родители могут обмануть смерть, используя несколько своих клеток для создания новой клеточной линии, известной как «ребенок». С этой точки зрения очень трудно понять, как назвать брата миссис Мак. Его сердечко перестало биться еще в младенчестве из-за пневмонии. Но к тому времени стволовые клетки мальчика уже несколько месяцев как прижились в костях его сестры и десятилетия спустя продолжали вырабатывать новые клетки крови.
 
Этому призрачному мальчику Медавар посвятил небольшой фрагмент своей книги «Уникальность индивидуума»:
 
"Неизвестно, надолго ли еще миссис Мак останется химерой, но сейчас ей уже 28 лет. Вероятно, со временем красные клетки крови ее брата-близнеца постепенно исчезнут, и таким образом смерть наконец получит все ей причитающееся."
 
Через три года после разгадки тайны миссис Мак Рэйс с восторгом обнаружил еще нескольких химер-людей. Он говорил, что если найдется достаточно примеров, то можно будет «перестать считать это явление аномальным».
 
Шли годы, и Рэйсу встречались все новые химеры. Он сообщал о них в очередных изданиях своей книги «Группы крови у человека» (Blood Groups in Man) вплоть до конца 1970-х гг. В 1983 г. другой исследователь из Совета по медицинским исследованиям группы крови – Патрисия Типпетт – составила свой собственный список. Всего она насчитала 75 случаев человеческого химеризма. Типпетт, как и другие исследователи, полагала, что невыявленных химер осталось гораздо больше. В то время самым надежным признаком химеризма считалось наличие у человека двух разных групп крови. Однако анализы на группу крови были настолько грубыми в 1980-х гг., что если бы клеток другой группы было меньше нескольких процентов, то их просто не обнаружили бы.
 
В 1990-х гг. голландские исследователи изобрели более надежный тест. Они создали набор флуоресцентных меток, каждая из которых могла прикрепляться к клеткам определенной группы крови. Теперь специалистам удавалось заметить светящиеся метки даже в соотношении 1: 10 000 клеток другой группы. Ученые использовали этот новый метод, чтобы найти химер. Они упросили несколько сотен родителей близнецов прислать образцы крови детей к ним в лабораторию. С помощью нового теста голландские исследователи обнаружили, что 8% близнецов были химерами. Затем они переключились на тройняшек и среди них обнаружили химеризм у 21%.
 
Однако у этих новых анализов на группу крови были свои ограничения. Если у обоих близнецов оказывалась группа крови 0, анализ крови не позволял определить, смешивались ли их клетки. К XXI в. ученые вместо групп крови стали анализировать ДНК.
 
В 2001 г. в Германии 30-летняя женщина обнаружила, что она химера, когда решила забеременеть. В течение пяти лет они с мужем пытались завести ребенка. Она не сомневалась, что у нее нет биологических проблем, поскольку уже была беременна в возрасте 17 лет и с тех пор ее менструальный цикл оставался регулярным. Тест на фертильность показал, что у супруга этой женщины сниженный уровень жизнеспособности спермы, поэтому пара планировала ЭКО.
 
Врачи взяли у пациентки и ее мужа образцы крови для обычных анализов. Они проверили хромосомы в клетках супругов, чтобы убедиться, что ни у одного из потенциальных родителей нет аномалии, которая помешала бы процедуре ЭКО. Хромосомы женщины выглядели бы нормально, если бы она была мужчиной. В каждой белой клетке крови, которую осмотрели врачи, они нашли Y-хромосому.
 
Это был странный результат, учитывая, что один раз женщина уже рожала. В ходе тщательного осмотра выяснилось, что все ее репродуктивные органы в норме. Чтобы получить более полное представление о клеточном составе организма, врачи взяли на исследование образцы ее мышц, яичников и кожи. В отличие от иммунных клеток ни в каких клетках других тканей не было Y-хромосомы. Затем исследователи провели ДНК-дактилоскопию различных тканей, чтобы проанализировать микросателлитную ДНК – повторяющиеся последовательности, с помощью которых можно отличить одного человека от другого. Оказалось, что иммунные клетки женщины принадлежат не тому индивиду, к которому относятся клетки других тканей.
 
Выяснилось, что у женщины был брат-близнец, который умер спустя всего четыре дня после рождения. Хотя сам он не выжил, клетки мальчика проникли в кровь его сестры и там поселились.
 
Когда ученые больше узнали о химерах, стало ясно, что причины химеризма разные. В 1960 г. в больнице Сиэтла родилась девочка с настолько удлиненным клитором, что он выглядел, как пенис. Она нормально развивалась в течение следующих двух лет, а затем ей сделали операцию по уменьшению клитора. В то время врачи только начали догадываться, что гормоны, которые дают беременным в медицинских целях, могут влиять на развитие плода, превращая его в гермафродита. Но генетики из Вашингтонского университета, осмотрев девочку, поняли, что это был другой случай.
 
Их с самого начала удивили несколько ее особенностей. Один глаз малышки был темно-карий, а другой – светло-коричневый. Когда врачи изучали яичники девочки, они обнаружили, что в правом никаких отклонений нет, а вот левый больше напоминает семенник.
 
Университетские ученые взяли образцы кожи девочки, ее яичников и клитора. Они тщательно изучили хромосомы в клетках из разных частей ее тела. В некоторых было по две X-хромосомы. В некоторых – и X, и Y. Каждая исследованная клетка яичника несла две хромосомы X. Но во всех остальных тканях была смесь клеток XX и XY. Когда университетский специалист по группам крови Элоиза Гиблетт изучила кровь ребенка, она нашла там смесь двух типов клеток. Причем гены, обеспечивающие эти разные группы крови, были унаследованы девочкой только от отца, но не от матери.
 
Гиблетт с коллегами пришла к выводу, что отец девочки оплодотворил две яйцеклетки ее матери двумя своими сперматозоидами. Один сперматозоид содержал Y-хромосому, а другой – X. И они несли гены, отвечающие за разные группы крови. Два сперматозоида слились с двумя яйцеклетками, и мама забеременела парой разнояйцовых близнецов. Как правило, такие близнецы становятся братом и сестрой. Но в данном случае два эмбриона слились на ранней стадии в один комочек клеток. На этом этапе клетки обоих близнецов были еще тотипотентны, т. е. в зависимости от полученного сигнала из них могла развиться любая ткань. Вместе они образовали одного здорового ребенка.
 
Сегодня ту девочку назвали бы тетрагаметной химерой; это означает, что она произошла от четырех клеток (гамет), а не от двух, как бывает обычно. Тетрагаметные химеры еще сильнее подрывают наши традиционные представления о наследственности, чем миссис Мак. Англичанка приобрела некоторые свои клетки от другого человека. Тетрагаметные близнецы начинают свое развитие как два разных эмбриона с разными геномами, а затем полностью сливаются. Рождается только один ребенок, и нет никакого намека на былое существование какого-то другого человека. Мы можем лишь проследить их тесно переплетенные линии клеток до двух разных источников.
 
Однако, если тетрагаметную химеру образуют два эмбриона одного пола, это выявляется гораздо реже. Клетки двух близнецов незаметно сливаются вместе, и получается девочка или мальчик с обычными гениталиями. Только с помощью тщательного анализа ДНК можно обнаружить их истинную наследственность. Но, даже когда результаты анализа очевидны, люди иногда отказываются в это верить.
 
В 2003 г. в штате Вашингтон Лидии Фэйрчайлд должны были сделать анализ ДНК. Незамужняя безработная 27-летняя женщина ожидала рождения четвертого ребенка. Чтобы получать социальное пособие, по законам штата требовалось подтверждение генетического родства детей с ней и с их отцом Джейми.
 
В один из дней Лидии позвонили из департамента социального обеспечения и попросили немедленно приехать. Анализ ДНК подтвердил, что Джейми действительно являлся отцом троих ее детей. Но Лидия не была их матерью.
 
Сотрудники департамента начали ее допрашивать, подозревая в преступлении. Предполагали, что она похитила детей. Или что это была какая-то афера с суррогатным материнством. В любом случае грозило обвинение в мошенничестве. Лидии сказали, что детей заберут, а ее саму отправят в тюрьму. Женщина отчаянно пыталась доказать, что это ее дети. Она принесла их свидетельства о рождении, где было указано, что она рожала их в местных больницах. Лидия попросила своего акушера поручиться за нее. Ее мать в интервью ABC News сообщила: «Я сама видела, как они рождались». Шестьюдесятью годами ранее Чарли Чаплин не мог заставить суд взглянуть на генетические доказательства, чтобы тот принял решение об отцовстве. Теперь же ДНК было единственным доказательством, которое суд принимал, и оно означало, что слова Лидии не могли быть правдой. Ее отец признался, что, хотя он доверяет дочери, анализ посеял в нем сомнения. «Я всегда верил в ДНК», – сказал он позже.
 
Большинство адвокатов тоже верило в ДНК, и Лидии пришлось долго искать того, кто согласился бы проигнорировать результат анализов и взялся бы за ее дело. Найденный адвокат уговорил судью провести еще два анализа ДНК. Они тоже показали, что Лидия не мать своим детям. Когда Лидия отправилась в больницу рожать четвертого ребенка, сотрудник суда был там, чтобы засвидетельствовать его рождение. Он также проконтролировал взятие крови для анализа ДНК. Результат был получен через две недели. И опять ДНК Лидии не совпала с ДНК ее ребенка. Несмотря на присутствие своего сотрудника при рождении ребенка, суд по-прежнему отвергал любые доказательства, кроме ДНК.
 
Казалось, больше ничего нельзя было сделать. Власти штата готовились передать детей Лидии в приемную семью, а ее саму судить за мошенничество. Но в это время адвокат Лидии прочитал о другой матери, которой сказали, что ее дети – на самом деле не ее. В Бостоне у женщины по имени Карен Киган развилось заболевание почек, и ей требовалась пересадка этого органа. Чтобы узнать, подходят ли ее муж и три сына в качестве доноров, ее врачи взяли кровь у всей семьи для проверки группы генов иммунной системы, которая называется HLA.
 
Медсестра позвонила Киган, чтобы сообщить результат. Ее сыновья не только не подходили в качестве доноров, но и HLA-гены двоих из них совершенно не совпадали с ее генами. Они не могли быть ее детьми. Больничные сотрудники даже заподозрили, что этих двоих она похитила еще младенцами.
 
Поскольку сыновья Киган были уже взрослыми мужчинами, перед ней в отличие от Лидии не стояла ужасная угроза потерять своих детей. Но врачи Киган твердо намеревались выяснить, что происходит. Анализы подтвердили, что ее муж был отцом мальчиков. Доктора взяли для исследования кровь у матери и братьев Киган, а также образцы других тканей Карен – в том числе волос и кожи. Несколько лет назад Киган удалили узелок из щитовидной железы, и оказалось, что он до сих пор хранится в больнице. Врачи сделали также биопсию мочевого пузыря.
 
Изучая все эти ткани, врачи Киган обнаружили, что в них присутствуют две различные группы клеток. В развитии ее тела прослеживались две разные родословные, идущие не от одной предковой клетки, а от двух. Они поняли, что Карен – тетрагаметная химера, получившаяся из двух близнецов женского пола.
 
Клетки одного близнеца дали начало всем клеткам ее крови. Они также поучаствовали в создании других тканей и некоторых яйцеклеток. Один из сыновей Карен развился из яйцеклетки, принадлежащей к той же клеточной линии, что и клетки ее крови. Два других сына развились из яйцеклеток, принадлежащих к линии, идущей от другого близнеца.
 
Когда адвокат Лидии Фэйрчайлд услышал о случае Киган, он немедленно потребовал, чтобы его клиентке сделали тот же тест. Сначала казалось, что опять все оборачивается против Лидии. ДНК из ее кожи, волос и слюны не соответствовала ДНК ее детей. Но затем исследователи изучили мазок из шейки матки, взятый много лет назад. ДНК совпала, подтверждая, что Лидия была химерой. Ее дети остались с ней.
 
Обе истории – и Лидии Фэйрчайлд, и Карен Киган – закончились хорошо. Но у женщин остались навязчивые вопросы о своих семьях и о себе. Яйцеклетки, клетки шейки матки и, возможно, некоторые другие клетки Фэйрчайлд были напрямую генетически связаны с ее детьми. А как же остальное тело? Не оказалась ли она частично и тетей своим детям? В случае же с Киган – были ли ее сыновья сводными братьями, поскольку их «матери» приходились друг другу сестрами? Мы используем слова «сестра» и «тетя», как будто они имеют отношение к жестким биологическим законам. Хотя нам кажется, что в генетике все однозначно, эти законы – всего лишь эмпирические правила. При определенных условиях они легко могут быть нарушены.
 
Выступая несколько лет спустя на Национальном общественном радио, Киган призналась, что сложнее всего ей было рассказать сыновьям о результатах анализа. «Я чувствовала, что какая-то часть меня не перешла к ним, – говорила она. – Я подумала: интересно, почувствуют ли они, что я не совсем их настоящая мать, поскольку не передала им все те гены, которые должна была».
 
Вероятно, для Киган было бы некоторым утешением узнать, что ее сыновья, возможно, тоже химеры. Скорее всего, они несли в себе определенное количество клеток Киган. А она, не исключено, была дважды химерой и несла в себе ряд клеток своих детей.
 
Когда эмбрион получает питательные вещества от матери, плацента использует фильтр, чтобы не пропускать материнские клетки крови. Но фильтр несовершенен, и иногда материнские клетки попадают в эмбрион. А изредка утечка происходит в обратном направлении.
 
Впервые прохождение клеток сквозь плаценту врачи заметили в 1889 г. Немецкий патологоанатом Кристиан Георг Шморль исследовал тела 17 беременных женщин, умерших от судорожных припадков. Он заметил, что в их печени содержатся «очень своеобразные» клетки. По их размеру и форме Шморль догадался, что они попали туда из плаценты нерожденных детей.
 
Легко можно было бы счесть такое перемещение клеток патологией, связанной с заболеванием этих женщин. Но в 1963 г. медики из Стэнфордского университета Раджендра Десаи и Уильям Крегер обнаружили, что оно вполне характерно для нормальной беременности. Они взяли кровь у девяти беременных женщин и добавили в нее акрихин. Первоначально этот препарат применялся для профилактики малярии, однако затем его стали использовать при отслеживании клеток. Некоторые клетки поглощали акрихин, а потом светились зеленым, что было видно под флуоресцентным микроскопом.
 
Десаи и Крегер ввели обработанную акрихином кровь обратно в организмы женщин и подождали окончания беременности. Затем медики обследовали пуповины младенцев. Когда они поместили мазки пуповинной крови на предметные стекла и взглянули в флуоресцентный микроскоп, кровь в шести образцах из девяти засветилась зеленым. Белые клетки крови матерей попали в кровоток их детей.
 
Через три года Десаи с коллегами из Бостона провел обратный эксперимент. Ученые воспользовались тем, что иногда плоду делают переливание крови, если во время пребывания в матке у него развивается анемия. Десаи добавил акрихин в кровь, которую должны были перелить семи эмбрионам. Через несколько часов он взял образцы крови у их матерей. Во всех случаях Десаи нашел светящиеся зеленым белые клетки крови и тромбоциты, которые вводились плоду. Матери становились химерами, получая кровь от своих детей.
 
Эксперименты Десаи показали, что плацента – не такой непроницаемый барьер, как считалось ранее. Но было непонятно, какую роль играют эти мигрировавшие клетки в своем новом доме. Может быть, они просто умирают вскоре после перехода. Потребовалось три десятилетия, чтобы другие ученые сумели показать, что клетки могут выживать, а матери – навсегда становиться химерами с клетками своих детей.
 
Эти открытия начались с неудачной попытки создать тест на синдром Дауна. В 1970-х гг. единственным способом проверки на этот синдром был прокол иглой плодного пузыря и взятие на анализ небольшого количества жидкости. В этой жидкости плавало немного клеток плода, которые генетики могли проверить на хромосомные аномалии. Однако этот тест, называвшийся амниоцентезом, имел много недостатков. Иногда он ложно показывал наличие синдрома Дауна, а иногда синдром не удавалось обнаружить, когда он присутствовал. И что еще хуже, введение иглы в матку сильно увеличивало риск выкидыша.
 
Ученый из Стэнфордского университета Леонард Херценберг решил создать такой анализ крови, который заменил бы амниоцентез. Он брал у беременных женщин кровь, в которой, как показал Десаи, содержалось некоторое количество клеток плода. Теперь Херценберг мог изучать их, не создавая риска для беременности.
 
Основная задача этого проекта состояла в том, чтобы найти способ быстро и аккуратно отделять клетки плода от материнских. Херценберг со своими учениками придумал, что можно наносить флуоресцентные метки на белки HLA, сидящие на поверхности клеток. Исследователи использовали метки, прицепляющиеся к HLA-белкам, унаследованным ребенком от отца и отсутствующим на клетках матери. Это гарантировало, что светиться будут только клетки ребенка.
 
В 1979 г. Херценберг с учениками показал, что их новый метод действительно можно использовать для выявления клеток плода в крови матери. Чтобы улучшить этот метод, ученица стэнфордского биолога Дайана Бьянки провела исследования в Университете Тафтса. В своей собственной лаборатории она придумала новый подход. Херценберг помечал множество различных типов клеток плода. Бьянки разработала метку, помечавшую только стволовые клетки, из которых образуются белые и красные кровяные тельца. У взрослых эти стволовые клетки спрятаны в костном мозге и никогда не попадают в кровоток. Любые стволовые клетки в крови женщины почти наверняка являются клетками плода.
 
Бьянки создала новый набор молекулярных меток, который успешно использовала для вылавливания стволовых клеток плода. Она радовалась своим достижениям, но только до тех пор, пока беременные женщины, которых она наблюдала, не начинали рожать.
У ряда рожениц исследовательница находила стволовые клетки с Y-хромосомами. Это было ожидаемо, если будущая мама была беременна мальчиком. Но некоторые из этих женщин родили девочек.
 
Еще более поразительными были результаты контрольного наблюдения, которое Бьянки провела над небеременными женщинами. У кое-кого из них тоже обнаружились клетки с Y-хромосомой. Бьянки выяснила, что все они когда-то родили сыновей.
 
Попытка Бьянки создать новый анализ крови полностью провалилась. Ей не удалось найти надежный способ выделить клетки плода именно от текущей беременности. Но она получила потрясающий утешительный приз – сделала открытие, что клетки плода внутри матери могут жить годами.
 
Бьянки решила продолжать изучение этих клеток на материале других матерей мальчиков. Она отобрала для своих исследований нескольких женщин, у которых никогда не было переливания крови или трансплантации органов. У шести из восьми таких женщин исследовательница обнаружила клетки плода с Y-хромосомой. Одна из них была мамой 27-летнего сына, а это значит, что его клетки сохранялись в теле матери более четверти века.
 
Когда Бьянки попыталась опубликовать статью о своих исследованиях, три журнала ее отклонили. Рецензенты возражали, что клеткам плода нет никакого смысла так долго сохраняться в чужом теле. Наконец, в 1996 г. журнал Proceedings of the National Academy of Sciences согласился опубликовать ее результаты. В статье Бьянки с коллегами было сказано: «Таким образом беременность может создать у женщины долговременный слабо выраженный химеризм».
 
Чтобы отличить эту форму химеризма от остальных, Бьянки придумала новый термин – «микрохимеризм». После выхода ее статьи и другие ученые подтвердили, что он наблюдается у большинства матерей. Проще всего это определяется с помощью Y-хромосомы. Но некоторые исследователи начали изучать у матерей и другие фрагменты ДНК детей. Они показали, что у всех беременных женщин на сроке 36 недель в кровотоке присутствуют клетки плода. После рождения их количество снижается, но примерно у половины матерей клетки плода сохраняются в крови на протяжении десятилетий после вынашивания ребенка.
 
Подобные микрохимерические клетки плывут против течения наследственности, это передача наследственной информации в обратную сторону. Другие формы химеризма тоже играют в разные игры с наследственностью. Очень часто клетки матери попадают в организм ее ребенка, где могут сохраняться и размножаться еще долгое время после ее смерти. По некоторым оценкам, 42% детей получают клетки от своих матерей.
 
Химеры даже создают ответвления от потока наследственности. Ученые Копенгагенского университета взяли образцы крови у 154 девочек 10–15 лет. Исследователи искали в их крови клетки, несущие Y-хромосому. В 2016 г. они сообщили, что нашли такие клетки у 21 девочки, т. е. более чем у 13%. Поскольку у них еще не было собственных сыновей, ученые пришли к выводу, что клетки с Y-хромосомой принадлежали их братьям, сохранились в их матерях после рождения сыновей и затем проникли в организмы дочерей, когда те находились еще на эмбриональной стадии развития. Возможно также, что то были клетки плода мужского пола, оставшиеся у их матерей после выкидыша или аборта.
 
Очень сложно оценить истинные масштабы микрохимеризма, потому что чужеродные клетки могут проникать в самые дальние закоулки человеческого тела. Если таких клеток нет в крови, это еще не значит, что они не прячутся в каком-нибудь органе, куда ученым трудно добраться. Лучший способ находить химеризм – вскрытие умерших.
 
В 2015 г. группа исследователей из Лейденского университета в Нидерландах именно так и поступила. Они искали в голландских больницах образцы тканей женщин, которые на момент смерти были беременны мальчиками либо умерли в течение месяца после рождения сына. Исследователи нашли 26 таких женщин и взяли образцы тканей из их почек, печени, селезенки, легких, сердца и мозга. У некоторых из них клетки их сыновей были во всех органах. Из 17 исследованных сердец пять были химерными. Из 19 исследованных легких химерными оказались все. Клетки сыновей были и в пяти мозгах из пяти проверенных.
 
Вскрытие тел пожилых женщин показало, насколько долго клетки плода могут существовать в материнском организме. Ревматолог Центра Фреда Хатчинсона по исследованию рака Ли Нельсон совместно с коллегами исследовала останки 59 женщин, умерших в среднем в возрасте около 70 лет. У 63% женщин ученые обнаружили Y-хромосому в некоторых клетках мозга.
 
Клетки плода не просто мигрируют в тела своих матерей. Они идентифицируют ткани, которые их окружают, и развиваются в соответствующие типы клеток. В 2010 г. сингапурский биолог Джеральд Удольф совместно с коллегами доказал это с помощью генномодифицированной линии мышей. Ученые изменили Y-хромосомы у самцов так, что при добавлении определенных веществ они светились. Удольф и его сотрудники разводили мышей, а затем препарировали мозг матерей. Исследователи обнаружили, что клетки сыновей проникали к матерям в мозг, выпускали отростки и выделяли нейромедиаторы. Сыновья помогали матерям думать.
 
Хронологически химер изучали примерно так же, как мозаиков: сначала обратили внимание на уродцев и нелепые случайности, а потом обнаружили происходящие в организмах удивительные процессы. Когда ученые осознали, что большинство людей представляют собой смесь клеток разных особей, они задумались о том, на что влияет такая неоднородная наследственность.
 
В 1996 г. Ли Нельсон предположила, что у некоторых матерей микрохимеризм может служить причиной ряда заболеваний. Поскольку в клетках плода половина генетического материала получена от отца, они представляют собой непонятную смесь своего и чужого. Нельсон задалась вопросом: а не способно ли длительное присутствие таких клеток подтолкнуть иммунную систему матери к атаке на собственные ткани? Может быть, из-за такого сбоя женщины сильнее подвержены аутоиммунным заболеваниям – таким как, скажем, артрит и склеродермия?
 
Чтобы проверить это предположение, Нельсон и Бьянки провели совместное исследование. Они нашли 33 женщины, которые были матерями сыновей. Шестнадцать из них не жаловались на здоровье, а оставшиеся 17 страдали от склеродермии. Исследовательницы обнаружили, что у женщин со склеродермией было значительно больше сыновьих клеток, чем у здоровых. Ученые, занимавшиеся аналогичными исследованиями, получили схожие результаты для ряда других заболеваний. Однако эти открытия не доказывают окончательно, что именно микрохимеризм становится причиной недуга. Возможно, сначала возникает заболевание, а затем уже клетки плода скапливаются в больных тканях, где могут размножиться.
 
Но химеризм способен и принести пользу для вашего здоровья. Первые сведения об этом Бьянки получила в конце 1990-х гг. в ходе поисков клеток плода в разных органах. Она нашла женщину, щитовидная железа которой была заполнена клетками плода с Y-хромосомой. Железа была сильно повреждена зобом, однако организм по-прежнему вырабатывал нормальное количество тиреоидных гормонов. Этому имелось поразительное объяснение: клетки сына прошли по телу матери к больной щитовидной железе. Они уловили, что там повреждение, и отреагировали на него, образовав множество новых клеток и восстановив таким образом функционирование железы.
 
У другой женщины Бьянки обнаружила, что целая доля ее печени состоит из клеток с Y-хромосомой. Бьянки даже выяснила, что «отцом» этих клеток был партнер женщины. Несколько лет назад та сделала аборт, но некоторые клетки плода все еще оставались внутри ее организма. Позже, когда печень женщины оказалась повреждена гепатитом С, клетки сына ее восстановили.
 
Иногда клетки плода помогают матерям бороться с раком. В 2013 г. сотрудник Университета Тафтса Питер Гекк и его коллеги искали клетки с Y-хромосомой в тканях молочных желез 114 женщин, умерших от рака этого органа, и 68 женщин, скончавшихся от других причин. Клетки плода мужского пола были найдены в 56% здоровых образцов. А среди образцов с раковой тканью такие клетки обнаружились только в 20%. Гекк предположил, что клетки плода проникают в те области ткани молочной железы, где им удобно размножаться. И возможно, раковые клетки ищут те же самые области, чтобы разрастись в опухоль.
 
По мере того как химеризм перестает считаться чем-то необычным, возникают неожиданные этические вопросы. Только в США ежегодно около тысячи детей рождаются у суррогатных матерей. По мнению биоэтиков из Колумбийского университета Рут Фишбах и Джона Лойке, правила суррогатного материнства основаны на старомодных представлениях о беременности. Согласно им, люди считаются просто наборами генов. Общество не переживает о женщине, вынашивающей чужой эмбрион и затем расстающейся с ним, поскольку у них нет наследственной связи, которая есть у этого эмбриона с родной матерью. Если беременность прошла нормально, то после нее суррогатная мама остается такой же, какой была до начала всего этого процесса.
 
Однако Фишбах и Лойке отмечают, что суррогатная мать и ребенок могут остаться связанными самым глубоким образом. Клетки плода способны проникать во все части тела вынашивающей его женщины и поселяться там навсегда. И она может передавать некоторые свои клетки такому ребенку. Это не просто абстрактные размышления. В 2009 г. ученые из Гарварда исследовали 11 суррогатных матерей, вынашивающих мальчиков, но не имеющих собственных сыновей. После родов ученые обнаружили Y-хромосому в клетках крови у пяти из них.
 
Фишбах и Лойке не утверждают, что суррогатное материнство следует запретить из-за химеризма. Но исследователи уверены: информированное согласие, которое дают будущие суррогатные матери, должно быть по-настоящему информированным – чтобы для таких женщин не оказалось неожиданностью, что их собственная ДНК способна будет долгое время влиять на неродного им ребенка, а также что они сами в итоге могут получить некоторые клетки с геномом этого ребенка. Эти женщины должны знать, что щупальца наследственности не так легко обрезать, как кажется.
 
Он умер совсем недавно, этот тасманийский дьявол. Элизабет Мерчисон вышла из машины в прохладную сырую лощину. Стояло лето 2006 г., Мерчисон только что вернулась с Центрального нагорья Тасмании, где провела целую неделю. Теперь-то она ценила возможность отдохнуть от жары в тени. Она заметила облако мух, клубящееся над неким темным существом размером с джек-рассел-терьера. Из раны на его шее все еще сочилась кровь, вероятно, от недавнего столкновения с каким-то транспортным средством. Мерчисон перевернула тело, надеясь кое-что увидеть. И вот оно: вздувшийся у него на морде комок розовой плоти.
 
Мерчисон росла в Тасмании и по ночам часто слышала завывания дьяволов. Когда пришло время поступать в колледж, она отправилась на материк, в Австралию, чтобы изучать генетику. В 2002 г. девушка уехала работать над диссертацией в Колд-Спринг-Харбор. Мерчисон изучала микроРНК – ее молекулы при необходимости заставляют замолчать определенные гены. В Колд-Спринг-Харборе она оказалась единственным человеком из Тасмании, поэтому неудивительно, что ей часто приходилось отвечать на вопросы о тасманийских дьяволах. Элизабет объясняла, что настоящие животные совершенно не похожи на то слюнявое мультяшное торнадо из Looney Tunes, которое пронеслось по американским телевизионным экранам. На самом деле тасманийские дьяволы – самые крупные из ныне живущих сумчатых хищников и к тому же очень жестокие. У них есть обыкновение откусывать кусочки от морд друг друга в ходе драки за еду и при спаривании.
 
Однако, какими бы жестокими ни были тасманийские дьяволы, они оказались в беде. По всему острову прокатилась эпидемия необычного заболевания, не похожего ни на что из когда-либо виденного ветеринарами: у дьявола образуется и начинает расти нечто мясистое во рту или рядом. В течение нескольких недель это образование продолжает раздуваться, и через пару месяцев животное умирает от голода или удушья.
 
Эти разрастания впервые были обнаружены в 1996 г. у животных в северной части Тасмании, а в последующие несколько лет они распространились по всему острову, убив десятки тысяч дьяволов. К началу 2000-х гг. создалось впечатление, что этот вид может исчезнуть в ближайшие несколько десятилетий от заболевания, причину которого ученые не понимали. Понадобились годы, чтобы выяснить, что эти дьяволы были химерами, а их раковые опухоли произошли из клеток давно умершего животного.
 
Мерчисон и другие аспиранты пытались разгадать, чем же больны дьяволы. На отдельном животном заболевание выглядело как опухоль (поэтому его назвали лицевой опухолью тасманийского дьявола). Но, как когда-то впервые показал Бовери, обычная опухоль мозаична и развивается из собственных клеток животного в силу нескольких последовательных мутаций, которые накапливаются у этой линии клеток. Сообщения о новых случаях лицевой опухоли дьявола приходили волнами одна за другой, это выглядело как чудовищная эпидемия.
 
Некоторые коллеги Мерчисон предположили, что виноват вирус. Среди них существуют такие, что вызывают рак, заражая клетки и изменяя их биохимию. Однако между моментом, когда вирус проникает в хозяина, и развитием рака могут пройти годы. А ведь лицевая опухоль у дьяволов росла значительно быстрее. Еще бóльшие сомнения в вирусной гипотезе возникли, когда ученые тщательно исследовали непосредственно опухоли. Их клетки не были мозаичными, образовавшимися из зиготы самого животного. Они имели совершенно иное расположение полос при окрашивании хромосом, а это означало их происхождение от другого животного. Тасманийские дьяволы оказались самыми настоящими химерами.
 
Еще какое-то время спустя австралийский генетик Кэти Белов провела более тщательное исследование. Совместно с коллегами она секвенировала микросателлитные последовательности из опухолей и здоровых тканей нескольких дьяволов. ДНК опухолевых клеток не совпадала с ДНК здоровых того же животного. Но она была такой же, как в раковых клетках дьяволов, умерших за десятки миль оттуда. Это выглядело, будто всем больным дьяволам провели пересадку раковых клеток из одной опухоли.
 
Обнаружив в тасманийском лесу сбитого автомобилем дьявола, Мерчисон прямо там, на месте, решила, что займется изучением опухолей. В то время новые мощные технологии чтения геномов только-только стали доступными для небольших групп ученых. В 2009 г. Мерчисон привезла образцы тканей, взятые у погибшего на дороге животного, в Институт Сенгера, чтобы изучить ДНК опухоли глубже, чем кто-либо делал это ранее.
 
В геноме опухоли произошло много изменений, но Элизабет смогла проследить его прошлое сквозь поколения. Она нашла в клетках пару X-хромосом, но никаких следов Y-хромосомы не было. Значит, впервые этот рак возник у самки дьявола. Затем Мерчисон занялась выяснением, в каких именно клетках он появился. Она секвенировала микроРНК клеток опухоли и нашла комбинацию молекул, обычно встречающихся только у одного их типа. Это были шванновские клетки – элементы нервной ткани, которые оборачиваются главным образом вокруг нейрона, образуя изолирующий слой, улучшающий передачу сигнала.
 
Проведенные Мерчисон исследования показали, что в какой-то момент в начале 1990-х гг. в северо-восточной части острова у одного тасманийского дьявола развился рак. Вероятно, первоначально мутации возникли в шванновской клетке. Потомки одной раковой клетки образовали опухоль. Во время драки другой дьявол откусил кусок опухоли первого. Раковые клетки не погибли, что могло бы произойти, попади они в желудок нападавшего и переварившись там. Вместо этого они задержались в его пасти, где им удалось закопаться в слизистую оболочку щеки и образовать метастазы, которые проникли в другие ткани его головы.
 
Раковые клетки продолжали делиться и мутировать, пока не прорвали кожу на морде второго дьявола. В какой-то момент его тоже укусили и новый нападавший получил раковые клетки. Один носитель, если он был особенно агрессивен, мог передать рак нескольким другим дьяволам и таким образом ускорить распространение заболевания. Передаваясь от одного хозяина к другому, раковые клетки приобрели около 20 000 новых мутаций.
 
Как бы странно это ни звучало, заразный рак дьяволов не исключал его наследственности. Все опухоли, развившиеся у тысяч тасманийских дьяволов, были связаны друг с другом непрерывной линией, идущей от одного предка – шванновской клетки той самки. Однако термины, которые мы обычно используем, говоря о наследственности, не могут описать происходящего в Тасмании.
Согласно нашим представлениям о наследственности, которые были сформированы еще Августом Вейсманом, шанс на бессмертие имеют зародышевые клетки. А сейчас бессмертие сама себе приобрела группа соматических клеток млекопитающего, распространившаяся из своего первоначального тела в новые. Первая раковая шванновская клетка умерла внутри тасманийского дьявола несколько десятков лет назад вместе с жертвой того рака. Но опухоли выжили, поскольку оказывались на участке тела, подходящем для того, чтобы другой тасманийский дьявол откусил от них кусок и предоставил им новый дом.
 
Исследования Элизабет Мерчисон показали, насколько наследственность многокомпонентна. Это – не жесткий закон, а процесс, который возник из биологических элементов и приобрел разные формы. И все же сами по себе лицевые опухоли дьявола вызывали бы не более чем философский интерес. Можно было бы просто не обращать на них внимания, считая, что это некая специфика необычного вида, живущего в удаленном уголке земли. Однако заразные виды рака широко распространены по всей планете.
 
Мерчисон знала, что существует по крайней мере еще одна форма заразного рака: трансмиссивная венерическая опухоль собак (сокращенно ТВО). Это особенно неприятное заболевание, при котором опухоли вырастают вокруг гениталий. Заболевание встречается во многих странах, оно особенно распространено среди бездомных собак. Поскольку его проявления бросаются в глаза своим отвратительным внешним видом, владельцы домашних животных быстро его замечают и незамедлительно приводят своих питомцев к ветеринару.
 
Если о лицевой опухоли дьявола узнали только в 1990-х гг., то симптомы ТВО были известны уже в 1810 г. В книге «Домашний трактат о болезнях лошадей и собак» британский ветеринар Делабер Блейн описывал «грибовидные разрастания», образующиеся вокруг гениталий у собак. В то время некоторые врачи считали, что все дело в плохих жидкостях, другие же думали, что это заболевание распространяется подобно чуме.
 
Все изменилось, когда в 1876 г. русский ветеринар Мстислав Новинский провел первую успешную пересадку рака Он отрезал кусочки опухоли у больной собаки и внедрил их под кожу двум щенкам. Спустя месяц у каждого из щенков выросла собственная опухоль. Тогда Новинский вырезал кусочек одной из новых опухолей и ввел ее очередной собаке. Вскоре выросла опухоль следующего поколения.
 
В дальнейшем ученые проводили более точные версии эксперимента Новинского. В 1934 г. один ветеринар вместе с патологоанатомом описал передачу рака по цепочке, состоящей из 11 собак. Но это удавалось, только если использовались живые клетки. Ни с мертвыми клетками, ни с жидкостью из опухоли этого не получалось. В некоторых случаях рак давал метастазы и убивал собак, но чаще всего он разрастался несколько месяцев, а затем исчезал. «Происхождение клеток, образующих опухоль, неизвестно», – писали исследователи. Они предполагали, что иногда у собак может спонтанно возникать рак, который затем передается другим собакам при спаривании.
 
Биологи-онкологи не обращали на ТВО особого внимания, поскольку это заболевание вело себя не как обычный рак, вызываемый случайными мутациями или определенными вирусами. Однако открытие заразного рака у тасманийских дьяволов заставило ученых взглянуть на него под другим углом. В 2006 г. британский биолог Робин Вайс с коллегами собрал образцы ТВО 40 собак с пяти континентов. Исследователи секвенировали короткие фрагменты ДНК каждой опухоли и здоровых клеток из других частей тела этих собак. Вайс с коллегами обнаружил, что собаки были химерами, а не мозаиками. Все раковые клетки имели общий набор аллелей, которых не было в здоровых клетках ни у одной собаки. Ученые поняли, что заболевание не появлялось у собак каждый раз заново, а распространилось, возникнув единожды.
 
Мерчисон провела свое исследование вслед за Вайсом. Вместо того чтобы анализировать фрагменты ДНК, она с коллегами выполнила полногеномное секвенирование двух опухолевых клеток. Одна клетка была от кокер-спаниеля из Бразилии, а другая – от аборигенной собаки из Австралии. Клетки отличались друг от друга 100 000 мутаций. Но в то же время у них было 1,9 млн одинаковых мутаций, которых Мерчисон не нашла в обычной собачьей ДНК.
 
В раковых клетках все еще имеются следы их происхождения. Исследовательница предполагает, что эти клетки возникли из каких-то иммунных – судя по тем генам, которые они используют и которые выключили. Эти признаки могут быть далеким отголоском происхождения ТВО: иммунная клетка у какой-то древней собаки превратилась в раковую, а потом рак сумел распространиться на других собак.
 
Мерчисон с коллегами выяснила также, что ТВО значительно старше лицевой опухоли дьяволов. Мутации накапливаются в раковых опухолях с определенной скоростью. Изучая мутации в различных ТВО-клетках, Элизабет и ее коллеги определили, что собака, у которой возник рак, жила примерно 11 000 лет назад, в конце последнего оледенения.
 
Если бы это была «классическая» опухоль, ТВО просуществовала бы всего несколько лет до смерти хозяина. Однако она избежала смертельной ловушки и прожила в тысячи раз дольше, чем довелось бы обычной собаке. В разных частях земного шара опухолевые клетки приобрели новые мутации и передали их своим потомкам. Эти мутации отражают карту перемещения опухоли. Ее путешествие началось где-то в Старом Свете, и когда европейцы на кораблях привозили собак на новые континенты, такие как, скажем, Австралия или Северная Америка, они одновременно привозили и ТВО. И если случаи лицевой опухоли тасманийского дьявола локализованы в одном уголке земли, то ТВО люди распространили повсюду, куда прибывали со своими собаками.
 
Эти два заразных рака достаточно необычны. Однако, пока Мерчисон изучала собак и дьяволов, обнаружился еще и третий – но не на суше, а в море.
 
В 1960-х гг. морские биологи описали похожий на лейкемию рак у некоторых видов двустворчатых моллюсков. Иммунные клетки начинали стремительно размножаться, внедряясь во все ткани животного. Обычно через несколько недель моллюск погибал.
 
Ученые никогда раньше не видели ничего подобного. Особенно удивляла быстрота появления новых случаев заболевания. Вскоре после того как заболевал один моллюск из популяции, погибали абсолютно все животные. Этот рак бушевал на Восточном побережье США, и к 2000-м гг. убил песчаных мий по всей территории от Нью-Йорка до острова Принца Эдуарда в Канаде.
 
Два биолога из Колумбийского университета, Стивен Гофф и Майкл Мецгер, изучали этих моллюсков, чтобы выяснить, не вирус ли запускает у них формирование опухолей. Они не нашли никаких признаков онковирусов. А когда Мецгер с коллегами исследовал ДНК раковых клеток, то с удивлением обнаружил, что опухолевые клетки разных моллюсков имеют одинаковый набор генетических маркеров. Было похоже, что ученые наткнулись на третий вариант заразного рака.
 
Чтобы проверить эту идею, Мецгер принес моллюсков в лабораторию Гоффа и поместил их в аквариумы. Когда он поселял здорового моллюска в одном аквариуме с больным, у первого тоже развивался рак.
 
Исследуя раковые клетки, полученные от особей, собранных вдоль Восточного побережья Северной Америки, Мецгер в части их нашел мутации, которых не было в других, и таким образом смог построить генеалогическое древо. Вместе с Гоффом он пришел к выводу, что у какого-то давным-давно жившего моллюска развилась лейкемия, и он выпустил некоторое количество раковых клеток в окружающую водную среду. Когда находившиеся по соседству моллюски фильтровали морскую воду, чтобы выловить из нее пищевые частицы, они засосали и раковые клетки. За прошедшие годы это заболевание стремительно унеслось в океан на сотни миль от места своей первой вспышки.
 
Мецгер и его коллеги знали, что морские биологи обнаружили быстро распространяющийся рак и у других видов двустворчатых моллюсков. Во всех случаях ученые пытались найти вызывающий его вирус, но каждый раз оставались ни с чем. Мецгер связался со специалистами из разных концов света и раздобыл для своего исследования больных моллюсков трех видов: мидий, сердцевидок и золотистых полититапесов. Оказалось, что у всех у них рак заразный.
 
У сердцевидок обнаружили не одну разновидность такого рака, а две. ДНК раковых клеток полититапесов оказалась очень странной: это была ДНК вовсе не полититапесов. Она произошла от одного из видов венерид, который обитает в той же приливной зоне у берегов Испании, что и полититапесы. Узнав об этом, ученые проверили венерид, но не нашли в них никаких раковых клеток. Они пришли к выводу, что эта разновидность заразного рака, должно быть, возникла у венерид, но затем перескочила на другой вид, заразив и полититапесов тоже. Она убила тех венерид, которые оказались восприимчивы к заболеванию, так что в живых остались лишь способные ему сопротивляться.
 
Тем временем в Тасмании биологи пытались спасти дьяволов от вымирания. Они создали колонии здоровых животных в зоопарках и превратили маленький остров у берегов Тасмании в заповедник. Если лицевая опухоль убьет всех диких тасманийских дьяволов, можно будет выпустить сохраненных животных. Однако в марте 2014 г. аспирантка Университета Тасмании Рут Пай сделала зловещее открытие. Она исследовала раковые клетки дьявола, пойманного к югу от города Хобарт, и обнаружила в них нечто, чего там быть не должно: Y-хромосому. Мерчисон с коллегами к тому времени уже выяснила, что первоначально заболевание возникло у самки дьявола. По-видимому, Пай открыла новый рак, который появился у самца.
 
При тщательном изучении полного генома выяснилось, что там содержится множество уникальных мутаций, не найденных ни в одной другой опухоли. Факты неизбежно свидетельствовали о том, что Пай обнаружила вторую разновидность лицевой опухоли дьяволов. Позже она с коллегами нашла в этом районе еще семерых больных дьяволов с той же формой заболевания. Они назвали две разных линии рака DFT1 и DFT2.
 
Если DFT1 возник примерно в 1990 г., то DFT2, у которого накопилось меньше собственных мутаций, предположительно появился значительно позднее. Это открытие вызывает тревогу, поскольку означает, что возникновение заразных форм рака у дьяволов оказывается более вероятным, чем считалось ранее. Если специалистам по охране природы удастся спасти дьяволов от DFT1 и DFT2, кто может гарантировать, что в ближайшее время животным не станет угрожать DFT3?
 
С учетом уже выявленных форм рака ученые разрабатывают гипотезы, объясняющие, как такие заболевания возникают и как им удается нарушать законы наследственности. Похоже, что способность превращаться в заразный рак может присутствовать у разных типов клеток, им достаточно просто ступить на раковый путь. Одно из главных препятствий для развивающейся опухоли – иммунная система, которая непрерывно патрулирует организм в поисках подозрительно выглядящих клеток. Раковые клетки способны развивать в себе разные ухищрения, помогающие избежать обнаружения. Например, они могут сократить производство поверхностных белков, таких как HLA, по которым иммунные клетки распознают, хорошая перед ними клетка или плохая.
 
Никто пока не знает, какие приспособления нужны раковым клеткам, чтобы пережить первое путешествие от одного хозяина к другому. Возможно, все сводится к случайной мутации, которая помогает им не высохнуть в воздушной среде. После того как они делают первый прыжок, умение уклоняться от иммунной системы становится для них еще важнее, поскольку теперь они явные чужаки, а не внутренние изменники. Как только заразные раковые клетки попадают внутрь нового хозяина, некоторые приспособления, которые возникли у них еще в период существования в виде обычной опухоли, могут пригодиться им повторно. Раковые клетки способны посылать сигналы окружающим тканям, заставляя те помогать добывать им питание.
 
Инфекционный рак мало отличается от обычного, образующего метастазы и распространяющегося от органа к органу. Новый орган – это как новое животное. Но в отличие от обычного рака заразный не обречен на неминуемую гибель. Он в состоянии мутировать столетиями – а не на протяжении каких-то жалких нескольких лет. Например, после 11 000 лет существования в собаках клетки ТВО приобрели впечатляющий арсенал мутаций в генах, позволяющий ускользать от иммунного надзора. Подобно обычным раковым, клетки ТВО крадут митохондрии, чтобы заменить ими свои. Единственное различие заключается в том, что они сумели своровать митохондрии у нескольких собак – как минимум у пяти разных особей за последние 2000 лет. Со времен Римской империи ТВО, подобно вампиру, восполняла жизненные силы за счет молодости своих собачьих жертв.
 
Заразные раковые заболевания оставались тайной для науки, хотя их заметили уже два столетия назад. Когда ученые поняли, что это такое, и заинтересовались, нет ли еще чего-то подобного, их стало обнаруживаться все больше. Совершенно очевидно, что восемь разновидностей, выявленных на сегодняшний день, это не предел. Сколько их будет, никто не знает. Может быть, окажется, что некоторые виды животных более восприимчивы, чем другие. Маленький размер популяции тасманийских дьяволов мог способствовать повышенной уязвимости, поскольку у этих животных низкий уровень генетического разнообразия. У таких видов заразному раку проще проникать внутрь новых хозяев, потому что раковые клетки не кажутся подозрительно чужеродными. Кроме того, заразному раку нужен простой способ передачи от одного хозяина к другому. У собак половой акт длится долго, иногда до получаса, и сопровождается повреждением слизистой оболочки. Это потенциально удобный способ передачи своих клеток для опухоли, приспособленной к росту вокруг половых органов. Но не надо недооценивать расстояние, которое могут преодолеть раковые клетки, чтобы попасть в следующего хозяина. В конце концов, теперь мы знаем, что они умеют плавать.
 
На самом деле, даже если ученые найдут новые разновидности заразного рака, истинное его количество может оказаться гораздо больше. Вероятно, как и генный драйв, заразный рак регулярно возникает у животных, но затем исчезает – либо потому, что иммунная система хозяев усиливает свою способность защищаться, либо потому, что он доводит их до вымирания.
 
Все это вызывает тревожный вопрос: может ли у нас, людей, развиться заразная форма рака? Я не имею в виду эпидемии онковирусов, таких как вирус папилломы человека, который способен приводить к раку шейки матки. Я говорю о человеческих клетках, поселяющихся в других людях: об опухолях, которые могут путешествовать внутри нашего общества.
 
Научная литература полна удивительных случаев передачи раковых клеток от одного человека к другому. В пересаженной почке оказалась опухоль. Хирург случайно порезал руку, и к нему в организм попал рак кожи пациента. Несколько беременных женщин с лейкемией передали эмбрионам раковые иммунные клетки. Или весьма необычный пример, когда человек из колумбийского Медельина заразился ленточным червем, клетки которого разрослись в опухолеподобную массу.
 
Однако во всех этих случаях была отмечена лишь однократная передача раковых клеток. Нет никакой информации о том, что эти же клетки переместились на третью жертву. Возможно, наши иммунные системы так сильны, что у раковых клеток нет шансов превратиться в паразитов, способных прыгать с одного хозяина на другого.
 
Непонятно, почему наш иммунитет так бурно реагирует на инородные ткани. В целом иммунная система тонко настроена для борьбы с конкретными опасностями. Наши клетки умеют чувствовать вторжение вирусов и совершают самоубийство, чтобы остановить их распространение. Мы можем выработать антитела, чтобы уничтожить штамм плохих бактерий, но сохранить при этом полезные. Благодаря таким эволюционным приобретениям у наших предков появилось больше шансов на выживание и размножение. Но ведь они не пересаживали друг другу легкие и селезенку.
 
Так зачем же наша иммунная система дает на это такую острую реакцию? Одно из объяснений – опасность заразных раковых заболеваний. Возможно, наши давние предки 700 млн лет назад регулярно сталкивались с нашествиями паразитических клеток других животных. Им пришлось бороться с чужой наследственностью, чтобы не умереть и не потерять собственную.
 
Отрывок из книги Карла Циммера "Она смеется, как мать. Могущество и причуды наследственности"

«Философию и предметы, известные под названием «гуманитарных», по-прежнему преподают так, как если бы Дарвина никогда не было на свете»

Ричард Докинз

Файлы

Конец знакомого мира: Социология XXI века

Идеология партии будущего

Профилактика старения для всех

Новый ум короля: о компьютерах, мышлении и законах физики